無痛及無膜片的注射微型結構體的制作方法
【技術領域】
[0001 ]本專利申請針對2013年06月17日向韓國專利廳提出的韓國特許申請第10-2013-0069102號主張優先權，上述專利申請的公開事項插入于本說明書中作為參照。
[0002]本發明涉及無痛及無膜片的注射微型結構體。
【背景技術】
[0003]雖然開發了用于治療疾病的許多藥物及治療劑等，但在將藥物傳遞至身體內的過程中，生物屏障(b1logical barrier，例如，皮膚、口腔粘膜及血腦屏障等)通過問題及藥物傳遞的效率問題仍需改善。
[0004]藥物通常以片劑或膠囊方式口服給藥，但由于許多藥物在胃腸道中消化或被吸收，或因肝臟的機制而消失等原因，僅通過如上所述的給藥方法就無法有效地進行傳遞。并且，幾種藥物無法通過腸的粘膜有效地進行擴散。并且，患者的適應力也成為問題(例如，需要以特定間隔服用藥物，或不能服藥的重病患者的情況等)。
[0005]在傳遞藥物的過程中，另一種通常的技術為利用以往的注射針(needle)。這種方法比口服給藥方法更有效，但存在引起注射部位的疼痛、皮膚局部受損、出血、注射部位的疾病感染等的問題。
[0006]為了解決如上所述的問題，開發了包括微針(microneedle)的多種微型結構體。至今開發的微針主要用于生物體內藥物傳遞、采血、體內分析物質檢測等。微針的特征在于與現有的針不同，無痛地貫通皮膚，且無外傷，在無痛地貫通皮膚的過程中，重要的是用于最小滲透性的頂端部(top)直徑。并且，微針需要貫通作為皮膚中最強大的障礙物的10_20μπι的角質層(stratum corneum)，因而需要具有充分的物理硬度。并且，還需要考慮用于到達毛細血管來提高藥物傳遞的有效性的適當長度。
[0007]另一方面，在將微針投入于皮膚內的過程中，大多數情況下，以包括多個微針的膜片形態制作。但是，在以膜片形成形態將微針適用于皮膚的情況下，存在等到微針溶解(dissolve)為止(需要約2小時左右)，之后，去除膜片的不便。并且，膜片形態的微針在適用于由體毛的部位時受限制。并且，有的時候，一些人還對膜片中的粘結性物質引起過敏反應。
[0008]本發明的DMNs(Dissolving microneedles)是基于高分子聚合的微針，它們的基質(matrix)內含有藥物，從而實現被囊化(encapsul ated) JMNs插入于皮膚，從而對聚合物化合物的分解起到催化劑作用，最終整體或局部傳遞藥物。與皮下注射不同，DMNs具有生物相容性，并不生產生物學危險物質(3，20)。并且，DMNs與通過皮下注射的免疫化相比，容量更有效(21-23)。最近，為了適用DMNs，廣泛利用膜片，但由于與皮膚的彈性等相關的變數多，因而藥物傳遞效率低，DMNs也無法完全插入于皮膚內(17，24，25)。進而，用于膜片的化合物對皮膚引起多種炎癥或過敏反應，在用于關節部位或有毛(hair)的皮膚的情況下，存在難以持續粘結的缺點，患者需要長時間等到藥物全部分解為止(26)。
[0009]最近，與由DMN介導的藥物傳遞相關地，研制了用于解決以往的問題的多種方法(20，24，27，28)，但這些方法只注重于改善腿Ns的一般傳遞效率，而未提及與DMN膜片的不完全的插入相關的根本問題解決。
[0010]因此，持續要求可解決上述的現有技術的問題的新穎的微型結構體。
[0011]本說明書全文中，參照了多篇論文及專利文獻，并表示了其引用。所引用的論文及專利文獻的公開內容全部插入于本說明書作為參照，從而更加明確說明本發明所屬的技術領域的水平及本發明的內容。
【發明內容】
[0012]要解決的問題
[0013]本發明人銳意研究努力開發以無痛及無膜片的方式將微型結構體投入于個體(subject)的皮膚的方法。最終，本發明人最初建構了注射微型結構體技術，在利用這種技術的情況下，確認到由于以無痛及無膜片的方式大大改善的便利性，可將微型結構體投入于個體的皮膚，從而完成了本發明。
[0014]因此，本發明的目的在于，提供注射(shooting)微型結構體。
[0015]本發明的再一個目的在于，提供微型結構體注射裝置。
[0016]通過以下的發明的詳細說明、發明要求保護范圍及附圖，更加明確本發明的其他目的及優點。
[0017]解決問題的手段
[0018]本發明提供注射微型結構體及微型結構體注射裝置。
[0019]本發明人銳意研究努力開發以無痛及無膜片的方式將微型結構體投入于個體(sub ject)的皮膚的方法，最終，最初建構了注射微型結構體技術，在利用這種技術的情況下，確認到由于以無痛及無膜片的方式大大改善的便利性，可將微型結構體投入于個體的皮膚。
[0020]注射微型結構體
[0021]本發明的注射微型結構體大致分為兩種形態。
[0022]1.包括形成于主層上的微型結構體的注射微型結構體
[0023]根據本發明的一實施方式，本發明提供注射結構體。上述注射結構體包括:(a)主層(main layer)，形成有通孔(hole)，用于支撐微型結構體；以及(b)微型結構體，被上述主層的通孔的相鄰面(immediately adjacent plane)支撐來形成于上述主層上(on themain layer)。
[0024]本發明一實施方式的注射微型結構體10基本由主層101及形成于上述主層上101b的微型結構體102形成(參照圖la)。以下，將上述一實施方式的注射微型結構體稱為“注射微型結構體I”。
[0025]作為支撐層的上述主層101提供可形成微型結構體102的支撐面。當將微型結構體102投入于皮膚內時，主層101的通孔101a使微型結構體102容易從主層101分離，并且，使排出力向微型結構體的下端部傳遞。
[0026]2.包括形成于基層上的微型結構體的注射微型結構體
[0027]根據本發明的另一實施方式，本發明提供注射微型結構體。上述注射微型結構體包括:(a)主層，形成有通孔，用于支撐微型結構體；(b)基層(base layer)，位于上述主層上，用于形成(fabricat1n)上述微型結構體；以及(c)微型結構體，形成于上述基層上(onthe base layer)。
[0028]本發明的另一實施方式的注射微型結構體20基本由主層201、基層204及形成于上述基層上204b的微型結構體202構成。以下，將上述另一實施方式的注射微型結構體成為“注射微型結構體Π”。
[0029]根據本發明的一實例，基礎層204形成有通孔204a，微型結構體被上述基層的通孔204a的相鄰面(immediately adjacent plane)支撐，并形成于基層上。可以以面積與形成微型結構體(例如，微針)的面積相似或者小于形成微型結構體的面積的方式制備通孔。即，可根據微型結構體、基層或主層的材質以適當的大小調節通孔的面積或大小。當上述微型結構體、上述基層或上述主層的材料為聚合物時，需要根據聚合物的物理化學性質(例如，根據粘度、表面張力、溫度的物性變化等)來調節通孔的大小。另一方面，基層204可以以無通孔204a的形態制備(參照圖20)。當無通孔時，通過移動性柱體的皮膚內插入，可使基層與微型結構體共同投入于皮膚內。此時，基礎層作為生物相容性物質，上述基礎層可以是包含生物降解性物質或藥劑學組合物的生物降解性物質。
[0030]作為支撐層的上述基層204提供可供微型結構體202形成的支撐面。當向皮膚內投入微型結構體202時，主層201的通孔201a和/或基層204的通孔204a可使微型結構體202容易從基層204分離。主層201的通孔201a和/或基層204的通孔204a使排出力傳遞到微型結構體的下端部。
[0031 ]與注射微型結構體I相比，注射微型結構體Π追加包括基層204。與主層101、201相比，上述基層204可以與微型結構體更強有力地結合，且進一步容易地實現微型結構體的形成。
[0032]對上述注射微型結構體I及注射微型結構體Π進行如下的詳細的說明。
[0033]本發明的注射微型結構體為如下的微型結構體，S卩，可從支撐微型結構體的支撐層(在注射微型結構體I中是主層，而在注射微型結構體Π中是基層)分離，使得容易地向皮膚內僅投入微型結構體。例如，當向形成有微型結構體的支撐層施加力時，上述力從支撐層分離微型結構體，并且使分離的上述微型結構體具備動能，使得最終可向皮膚內投入微型結構體。在本說明書中，將具備這種運作原理的微型結構體稱為“注射微型結構體”，而且本發明者們最先提出注射微型結構體。在本發明中，作為微型結構體的一實施例而使用微針(micro needle)。
[0034]在注射微型結構體I中，微型結構體102被作為支撐層的主層101的通孔101a的相鄰面(immediately adjacent plane)支撐，從而形成于主層101的表面101b。
[0035]例如，若在主層的通孔101a對具有粘性的生物相容性共聚物進行合模，則大部分的斑點的直徑大于通孔的直徑。如果，當斑點的直徑小于通孔的直徑時，由于斑點還具有粘性，因此上述斑點可附著于通孔的相鄰內面(內側面)。若拉伸該斑點，則被主層101的通孔101a的相鄰面(均包括通孔的相鄰外側面及通孔的內側面)支撐，從而可在主層101上形成微型結構體。
[0036]上述斑點的拉伸可通過多種法師實現，例如，如記載于本發明者的現有專利的韓國專利第0793615號中的方式，可使具有突出部的框架與斑點相接觸后，通過向上繪制來形成微型結構體。并且，如記載于本發明者的現有專利的韓國專利申請第2013-0019247號中的方式，可向上述斑點施加聲壓來形成微型結構體，而且，如記載于本發明者的現有專利申請的韓國專利申請第2013-0050462號(要求韓國優先權的申請第2014-0053423號)中的方式，可向粘性組合物施加(apply)離心力，并引導上述粘性組合物的拉伸(extens1n)來形成微型結構體。
[0037]可大致通過兩種方式制備注射微型結構體II。第一種方式:當基層204中無通孔時，向基層204的表面涂敷粘性的生物相容性共聚物或者對粘性的生物相容性共聚物進行合模。然后，如記載于本發明者的現有專利的韓國專利第0793615號中的方式以及記載于韓國專利申請第2013-0019247號中的方式，拉伸粘性的生物相容性共聚物來形成微型結構體。
[0038]第二種方式:作為在基層204具有通孔204a的情況，微型結構體202被作為支撐層的基層204的通孔204a的相鄰面支撐，從而形成于基層204的表面204b。例如，在基層的通孔204a對具有粘性的生物相容性共聚物進行合模時，大部分的斑點的直徑大于通孔的直徑。如果，當斑點的直徑小于通孔的直徑時，由于斑點還具有粘性，因此上述斑點可附著于通孔的相鄰內面。若拉伸該斑點，則被基層204的通孔204a的相鄰面支撐，從而可在基層204上形成微型結構體。上述斑點的拉伸可通過多種方式來實現，例如，可通過如記載于本發明者的現有專利的韓國專利第0793615號中的方式以及記載于韓國專利申請第2013-0019247號中的方式來實現。
[0039]根據本發明的一實例，注射微型結構體追加包括形成有通孔103a、203a的保護層103、203(protect1n layer)，上述保護層的通孔103a、203a的直徑大于上述微型結構體102、202的下端部的直徑，并且上述通孔103a、203a以圍繞上述微型結構體102、202的外緣的方式保護上述微型結構體102、202。并且，當以分離微針的方式對保護層103、203進行注射時，僅對微針進行注射，并不對與微針的下端部相結合的基層或主層的部分進行注射，并保持原樣。
[0040]根據本發明的一實例，借助通過上述主層的通孔101a、201a傳遞到上述微型結構體102、202的下端部的排出力(pushing pressure)，使微型結構體102、202從上述主層101、201或上述基層204分離，并對上述微型結構體102、202進行注射。
[0041]在本說明書提及微型結構體時所使用的術語“注射”是指如下的動作，S卩，微型結構體從主層101、201或基層204分離并向前方移動(moving forward)。
[0042]當向微型結構體102、202的下端部施加通過主層的通孔101a、201a的排出力時，由于微型結構體102、202的結合力弱于與通常基板相結合的結構體，因此上述微型結構體102、202較容易得從主層101、201或基層204分離，并注射。若可使微型結構體102、202從主層101、201或基層204分離，并使上述微型結構體102、202向前方移動，排出力可包括任何方式。可通過多種方式產生及施加排出力，例如，可利用空氣或物體(article，例如桿(bar))來產生或施加排出力。
[0043]在圖2中示出了向注射微型結構體施加排出力的【具體實施方式】。圖2的注射裝置30包括:頂端部302，上述頂端部302形成有多個通孔302a，用于收容注射微型結構體；以及本體部301，用于向多個通孔302a傳遞排出力，上述本體部301包括與多個上述通孔相連通的(openly connected)排出力通道。若使排出力通過多個通孔302a傳遞到微型結構體的下端部，則使微型結構體從主層101、201或基層204分離，并對上述微型結構體進行注射。針對注射裝置的說明在后述內容中詳細說明。
[0044]為了制備微型結構體，在本發明中所使用的物質為粘性組合物。本說明書中的術語“粘性組合物”是指如下的組合物，即，可進行形狀變化，從而具有形成微型結構體的能力。
[0045]這種粘性組合物的粘性可根據包含在組合物物質的種類、濃度、溫度或增稠劑的添加等以多種方式進行變化，并且可根據本發明的目的適當地進行調節。粘性組合物的粘性可根據粘性物質的固有的粘性來進行調節，并且還可以向粘性組合物添加追加的增稠劑(viscosity modifying agent)來進行調節。
[0046]例如，在本技術領域通常使用的增稠劑如下，例如透明質酸(hyaluronicacid)和其鹽、聚乙稀卩比略燒酮(polyvinyl pyrrolidone)、纖維素聚合物(cellulose polymer)、代血楽(dextran)、明膠(gelatin)、丙三醇(glycerin)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙二醇(polysorbate)、丙二醇(propylene glycol)、聚維酮(povidone)、卡波姆(carbomer)、前替膠(gum ghatti)、瓜爾膠(guar gum)、葡甘露聚糖(glucomannan)、葡萄糖胺(glucosamine)、達瑪樹脂(dammer resin)、酶凝酪素(rennet casein)、刺槐豆膠(locust bean gum)、微纖化纖維素(micro f ibrillated cellulose)、車前軒膠(psylliumseed gum)、黃原膠(xanthan gum)、落葉松萃取多醣(arabino galactan)、阿拉伯樹膠(arabic gum)、揭藻酸(alginic acid)、結冷膠(gellan gum)、角叉菜膠(carrageenan)、卡拉亞膠(karaya gum)、凝膠多糖(curdlan)、幾丁聚糖(chitosan)、幾丁質(chitin)、他拉膠(tara gum)、羅望子膠(tamarind gum)、黃蓍膠(tragacanth gum)、紅藻膠(furcelleran)、果膠(pectin)或支鏈淀粉(pul lulan)等，并在包含生物相容性物質等的組合物添加如上所述的增稠劑作為微型結構體的主成分，從而可在本發明中適當地調節粘性。優選地，在本發明中利用的粘性組合物為200000cSt以下的粘性。
[0047]根據本發明的一實例，在本發明中利用的粘性組合物包含生物相容性物質或生物降解性物質。本說明書中的術語“生物相容性物質”是指如下的物質，即，實際上對人體無毒性，化學性為惰性，不具備免疫原性。本說明書中的術語“生物降解性物質”是指可在生物體內通過體液或微生物等來分解的物質。
[0048]根據本發明的一實例，本發明中利用的粘性組合物包含透明質酸及其鹽、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥烷基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、烷基纖維素及羧甲基纖維素)、葡聚糖、明膠、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚維酮、卡波姆(carbomer)、前替膠(gum ghatti)、瓜爾膠、葡甘露聚糖、葡萄糖胺、達瑪樹脂(daraner resin)、酶凝酪素(rennet casein)、刺槐豆膠(locust beangum)、微纖化纖維素(microfibril lated cellulose)、車前軒膠(psyllium seed gum)、黃原膠、阿拉伯半乳聚糖(arabino galactan)、阿拉伯膠、海藻酸、明膠、結冷膠(gellangum)、卡拉牙膠(karaya