Nk-1受體拮抗劑司洛匹坦在瘙癢中的用圖
【專利說明】NK-1受體拮抗劑司洛匹坦在瘙癢中的用途 相關申請的交叉引用
[00011 本申請要求均提交于2013年6月24日的美國專利申請號13/925,509和美國臨時專 利申請號61/838，784的優先權與權益。
技術領域
[0002] 本發明涉及采用NK-I受體拮抗劑治療急性或慢性瘙癢的方法。本發明還涉及包含 NK-I受體拮抗劑的藥物組合物。 發明背景
[0003] 瘙癢(pruritus)或瘙癢（itch)，是一種引起抓撓欲望的不舒服的皮膚感覺。盡管 瘙癢可以是急性的，例如，由于昆蟲叮咬，但是慢性瘙癢可由許多不同原因引起。這是一種 與慢性疼痛相當的、使人嚴重虛弱的病況，其負面影響生活質量。
[0004] 慢性瘙癢困擾著全世界數以百萬的人，然而確鑿的流行病學數據非常有限。例如， 一項研究報道了8-10%的奧斯陸(Oslo)人群患有由各種原因引發的慢性瘙癢(F.Dalgard 等人，J. Investig.Dermatol · Symp.Proc.，2004,9(2): 120-5)。患有某種疾病和病況的患者 報道高慢性瘙癢發病率，包括患有銀肩病(78-84% )、霍奇金病(25-35% )、透析患者(22 % ) 和真性紅細胞增多癥（48%)的那些（M.Metz與S. StSnder，CME Dermatol.，2008;3(3): 124-143)。慢性瘙癢還是皮膚T細胞淋巴瘤(68-93%)中的普遍癥狀，皮膚T細胞淋巴瘤是包 括蕈樣肉芽腫和Sgzary綜合征的疾病（N.Meyer等人，Acta Derm. Venereol ·，2010,90:12-17)。瘙癢是老年病患中最常見的有關皮膚病的不適（S.Beauregard與B.A.Gilchrest， Arch.Dermatol.，1987,123:1638-43)。瘙癢常常是某些藥物(如EGF受體拮抗劑）的副作用。
[0005] 抗組胺劑有時可以有效地治療由急性蕁麻疹引起的瘙癢，但許多慢性瘙癢疾病對 常規的 Hl受體拮抗劑反應不佳（Tey H · L ·與G · Yosipovitch; Br · J · Dermatol.，2011，165 (1):5-17)。除微乎其微的功效外，抗組胺劑還可引起難以忍受的困倦。其它現有的療法具 有各式各樣的缺陷。例如，抗驚厥藥(如加巴噴丁 (gabapent in))抑制瘙癢感知的脊髓機制， 但其用途由于其起效慢(5-6周）而受限(Metz與Sdnder,2008)。阿片受體拮抗劑（如納絡 酮(naloxone)、納美芬(nalmefene)和納曲酮(naltrexone))可減輕肝病與腎病患者的瘙癢 癥狀，但會產生顯著的中樞神經和胃腸副作用(Metz與S tender,2008 ;N.V. Bergasa等人， Hepatology,2006,44(5):1317-23)〇
[0006] P物質（神經激肽-I (NK-1)受體的內源性配體）是瘙癢的重要中介物（T. Andoh等 人，J.Pharmacol .Exp .Ther.，1998，286:1140-5)。皮內注射P物質引起人主體的瘙癢感覺， 并引起小鼠的相關瘙癢反應。小鼠中P物質誘導的瘙癢相關反應不被抗組胺劑所抑制 (B · Amatya等人，Skin Pharmaco I .Physiol ·，2010;23: 133-138;C.Weidner 等人， J .Invest. Dermatol ·，2000,115:1015-1020)。在為研究P物質在瘙癢中的作用而設計的實 驗中，Ohmura等人報道了速激肽NK-I受體拮抗劑BIIF 1149 CL在NC/Nga小鼠的苦基氯誘導 的皮炎模型中抑制了抓撓行為(Eur. J.Pharmacol .，2004，491:191 194;美國專利申請號 2003/100565)。
[0007] 阿瑞吡坦（Emend?)，一種NK-I受體拮抗劑，經FDA批準用于在化學療法后預防化 學誘導的惡心和吐（嘔吐）C^Duval與Dubertret首次報道了口服阿瑞吡坦(每日80mg)在治療 三名S6zary綜合征患者的瘙癢時具有功效（N. Engl. J .MecL，2009,361 (14): 1415-6)。 Torres等人披露了類似的結果(J.Am.Acad.Dermatol ·，2012;66(1) :el4_5)。Stender等人 進行了一項小規模的開放標簽研究，其證明阿瑞吡坦顯著地減輕了由諸如特應性素質與結 節性癢疹的病況引起的慢性瘙癢。在此研究中，二十名此前無法治療的患者在3至13天中被 給與80mg的日劑量。百分之八十的患者感受到瘙癢強度有大幅降低(S. S t Ander等人，PLoS One，2010,5:6，el0968)。然而，WalIengren在Stender工作的基礎上進行了后續的雙盲研 究，其將單劑量的以5%的濃度摻入親脂性媒介物的局部阿瑞吡坦在患有各種病因的慢性 瘙癢患者中測試。盡管該藥物為皮膚所吸收，但是患者的瘙癢并未得到緩解 (J.Wallengren,Arch.Dermatol.,2012,148(8):957-9)〇
[0008] 盡管口服阿瑞吡坦通常是耐受良好的，但其極其昂貴，限制了其在慢性瘙癢中的 用途(Tey，2011)。另外，阿瑞吡坦既是CYP3A4和CYP2C9的適度抑制劑，也是其誘導劑，預示 著必須考慮到其與化學治療劑以及皮質類固醇的藥物-藥物相互作用（TorresdOWhMir 與Coriat已指出與阿瑞吡坦的藥物-藥物相互作用的風險很高，因為其可改變細胞色素 P450 3A4同工型(CYP-3A4)的活性，這是一種涉及一系列常用處方藥(包括酪氨酸激酶抑制 劑）的代謝的酶，是誘導或是抑制CYP-3A4取決于同時給與哪幾種藥物。酪氨酸激酶抑制劑 不誘導頻繁的惡心和嘔吐；因此，缺乏阿瑞吡坦與這些藥物同時給藥的臨床經驗。此外，酪 氨酸激酶抑制劑的藥代動力學在患者間波動很大，并且藥物-藥物相互作用是常見的 (O.Mir與R.Coriat，The Lancet，2012,13:964-965)。因此，急性與慢性瘙癢需要另外的、安 全的治療。 發明概述
[0009] 在一個方面，本發明提供在有此類治療需求的患者中治療瘙癢的方法，包括向所 述患者施用治療有效量的3-[(3&1?，41?，55,7 &5)-5-[(110-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧 基]-4-(4-氟苯基)-1，3,3 &，4,5,6,7,7&-八氫異吲哚-2-基]環戊-2-烯-1-酮或其藥學上可 接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。在一個實施方案中，所述治療有效量包含一天一次或多次 0·10mg、0·15mg、0·20mg、0·25mg、0·5mg、0·75mg、lmg、2mg、2·5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、 8mg、9mg、I Omg、15mg、20mg、25mg或30mg的劑量。在另一個實施方案中，所述治療有效量包含 一天一次0.25mg、Img或5mg的劑量。在還一個實施方案中，所述治療有效量包含從約0.1 mg 至約30mg或從約Img至約7.5mg的劑量。在另一個實施方案中，所述治療有效量以片劑的形 式口服施用。在還一個實施方案中，所述治療有效量一天一次在睡前施用。在另一個實施方 案中，所述治療有效量一天一次、隔天一次、三天一次、四天一次或一周一次施用。在其它實 施方案中，遵循長期給藥方案施用司洛匹坦（serIopitant)。在一些實施方案中，在至少2 周、3周、1個月、1.5個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長的時間段上施用治療有 效量的司洛匹坦。
[0010] 在另一方面，本發明提供治療瘙癢的方法，由此根據時間表向有此類治療需求的 患者施用3-[(3&1?，41?，53,7 &3)-5-[(110-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯 基)-1，3,3 &，4,5,6,7,7&-八氫異吲哚-2-基]環戊-2-烯-1-酮（司洛匹坦)或其藥學上可接 受的鹽、溶劑合物或多晶型物，其中首先施用至少一個負荷劑量，并其次施用至少一個治療 有效的維持劑量。在一個實施方案中，所述負荷劑量為所述維持劑量的五倍、四倍、三倍或 兩倍。在另一個實施方案中，所述負荷劑量為所述維持劑量的三倍。在還一個實施方案中， 在第1天施用所述負荷劑量并在第2天及之后施用所述維持劑量。在另一個實施方案中，在 睡前施用所述負荷劑量與所述維持劑量。在另一個實施方案中，所述方法還包括在施用所 述維持劑量前施用第二負荷劑量。在一個實施方案中，所述負荷劑量為所述維持劑量的三 倍，而所述第二負荷劑量為所述維持劑量的兩倍。在還一個實施方案中，所述治療有效的維 持劑量為一天一次或多次施用的O · 10mg、0 · 15mg、0 · 20mg、0 · 25mg、0 · 5mg、0 · 75mg、lmg、2mg、 2 · 5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg 或 30mg。在另一個實施方案 中，所述治療有效的維持劑量包含一天一次施用的〇.25mg、Img或5mg的劑量。在還一個實施 方案中，所述治療有效的維持劑量包含從約〇. Img至約30mg或從約Img至約7.5mg的劑量。在 另一個實施方案中，所述治療有效的維持劑量一天一次、隔天一次、三天一次、四天一次或 一周一次施用。在其它實施方案中，遵循長期給藥方案施用司洛匹坦(serlopitant)。在一 些實施方案中，在至少2周、3周、1個月、1.5個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長 的時間段上施用治療有效的維持劑量的司洛匹坦。在某些實施方案中，口服施用司洛匹坦。 [00 11]在一個方面，本發明提供治療瘙癢的藥物組合物，其包含3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-[(lR)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-l，3,3a，4,5,6,7,7a-八氫異吲 哚-2-基]環戊-2-烯-1-酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物以及藥學上可接受 的載體。在一個實施方案中，所述藥物組合物被配制成片劑，其包含化合物1或其藥學上可 接受的鹽、溶劑合物或多晶型物以及一種或多種稀釋劑、崩解劑、表面活性劑或潤滑劑。在 另一個實施方案中，所述組合物包括裝滿溶液的膠囊，所述溶液包含化合物1或其藥學上可 接受的鹽、溶劑合物或多晶型物以及兩親劑。在還一個實施方案中，所述兩親劑為甘油、丙 二醇或山梨醇的脂肪酸酯。在另一個實施方案中，所述藥物組合物包含〇.l〇mg、0.15mg、 0·20mg、0·25mg、0·5mg、0·75mg、lmg、2mg、2·5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、 1511^、2〇11^、2511^或3〇11^的化合物1或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。在另一個 實施方案中，所述組合物包含0.2 5mg、Img或5mg的化合物I或其藥學上可接受的鹽、溶劑合 物或多晶型物。
[0012]在另一個方面，本發明提供在有此類治療需求的患者中治療急性或慢性瘙癢的方 法，包括向所述患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含3-[ (3aR，4R，5S， 7aS)-5-[(lR)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-l，3,3a，4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-基]環戊-2-烯-1-酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物以及藥學 上可接受的載體。在一個實施方案中，所述方法涉及采用被配制成片劑的藥物組合物進行 治療，所述片劑包含化合物1或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物以及一種或多種 稀釋劑、崩解劑、表面活性劑或潤滑劑。在另一個實施方案中，所述方法涉及施用包括裝滿 溶液的膠囊的組合物，所述溶液包含化合物1或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物 以及兩親劑。在還一個實施方案中，所述兩親劑為甘油、丙二醇或山梨醇的脂肪酸酯。在另 一個實施方案中，所述方法涉及采用藥物組合物進行治療，所述藥物組合物包含O.lOmg、 0·15mg、0·20mg、0·25mg、0·5mg、0·75mg、Img、2mg、2·5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、 1〇11^、1511^、2〇11^、2511^或3〇11^的化合物1或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。在 另一個實施方案中，所述組合物包含〇.25mg、Img或5mg的化合物I或其藥學上可接受的鹽、 溶劑合物或多晶型物。
[0013] 在還一個實施方案中，通過施用司洛匹坦(化合物1)與額外的止癢劑來治療瘙癢 相關的病況。在又還一個實施方案中，通過施用司洛匹坦(任選與額外的睡眠輔助藥劑組 合)來治療睡眠問題或障礙。
[0014] 通過閱讀以下說明書和權利要求書，本發明的其它目標對于本領域技術人員可能 是顯而易見的。 附圖簡述
[0015] 結合所附權利要求書中的特殊性闡明了本發明的新穎特征。通過參考以下示出了 說明性實施方案(其中運用了本發明的原理)及其附圖的詳細描述，將獲得對本發明的特征 與優點更好的理解：
[0016] 圖1描繪了司洛匹坦(化合物1)的合成方案。
[00Π ]圖2說明了用于體外研究藥物皮膚滲透的Franz擴散池。
[0018]圖3示出了在皮膚滲透的體外研究中，司洛匹坦從局部制劑B和C進入到Franz擴散 池的接收室于各個時間點的累積釋放。
[0019]圖4示出了在Franz擴散池研究結束時保留在皮膚中的司洛匹坦(稱為"VPD737"） 的量。每根柱表示在250um皮膚層中，ug司洛匹坦/g皮膚。對于局部制劑B和C各自而言，所述 柱從左到右表示保留在皮膚層(從角質層到真皮）中的司洛匹坦的量。 發明詳述
[0020] 除非另行定義，否則本文中所用的全部技術與科學術語具有與本申請所屬領域普 通技術人員通常所理解的相同的含義。必須指出的是，如本文及所附權利要求書中所用，除 非上下文另外明確規定，否則單數形式的"一個"、"一種"和"所述"包括復數指代物。
[0021] 現在將詳細參照某些優選的治療方法、化合物以及施用這些化合物的方法。本發 明不限于那些優選的化合物和方法，而是被由此發布的權利要求所限定。 引_
[0022]司洛匹坦（serlopitant)是一種神經激肽-I(NK-I)受體拮抗劑。本發明提供使用 司洛匹坦或其藥學上可接受的鹽或水合物來治療慢性瘙癢及相關病癥的方法。在化學上， 通用名司洛匹坦(s er I op i tan t)是指化合物1的化合物：
該化合物的 I.U.P.A.C.名稱為 3-[(3&1?，41?，53,7&3)-5-[(110-1-[3,5-雙(三氟甲基） 苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1，3,3&，4,5,6,7,7&-八氫異吲哚-2-基]環戊-2-烯-1-酮。或 者，化合物1可被命名為3-[(3 &1?，41?，55,7&5)-5-{(110-1-[3,5-雙(三氟甲基）苯基]乙氧 基}-4-(4_氟苯基)八氫-2H-異吲哚-2-基]環戊-2-烯-1-酮。對于本發明的目的而言，應當 理解:化合物1的任何這些名稱可以互換使用并具有相同含義。還應理解:本發明還涵蓋司 洛匹坦(化合物1)的外消旋形式。
[0023]司洛匹坦此前已作為神經激肽-I(NK-I)受體拮抗劑被公開，其為速激肽特別是P 物質的抑制劑(J. Jiang等人，J. Med. Chem .，2009，52:3039-3046)。神經激肽受體是G蛋白偶 聯受體大家族的一部分，它們通過激活磷酸肌醇信號轉導途徑來激發其許多效果。NK-I受 體既存在于中樞與周圍神經系統，也存在于血管內皮細胞、肌肉和免疫系統的細胞中。化合 物1對克隆的人NK-I受體相較克隆的人NK-2和NK-3受體有異乎尋常的選擇性（>39,000 倍），正如使用穩定表達各個受體的中國倉鼠卵巢細胞所展示的（Jiang等人，2009)。Jiang 等人證明司洛匹坦以46pM的Kd結合人NK-I受體，并且其以61pM的IC5q置換與相同受體結合 的P物質。
[0024] 化合物1是人0￥?-344、208、209、2(：19、206及142酶的弱可逆抑制劑，其1(：5()值分別 為39、58、30、29、35及>10(^]?。司洛匹坦在人肝細胞的三個單獨制備物中未顯著誘導0￥?-3A4 mRNA。這些數據表明司洛匹坦將在人體內具有最低的藥物-藥物相互作用傾向，并且相 比其它NK-I受體拮抗劑，任何藥物-藥物相互作用將會減少。盡管在超過145項試驗中對司 洛匹坦的廣泛反篩查識別出多個介于1至1〇μΜ的弱活性，但沒有在試驗中觀察到Κ： 5〇<1μΜ。 因此，脫靶活性相比hNK-1活性效力低了不止20000倍(Jiang等人，2009)。
[0025] 已指出，司洛匹坦及其類似物將可用于預防和治療多種臨床病況，所述病況通過 過量的速激酶(特別是P物質）活性的存在來表征。司洛匹坦已被披露用于治療嘔吐及尿失 禁（美國專利號：US 7,217,731、US 7,345,083、US 7,544,815、US 7,645,790和US 7,893， 091，其公開內容通過引用并入本文；美國已公開【申請號】US 2009/0270477、US 2010/ 0113469和US 2010/0209496,其公開內容通過引用并入本文；以及PCT公開：WO 2007/ 146224,其公開內容通過引用并入本文）。
[0026] 司洛匹坦的安全性和耐藥性已在若干個用于治療或預防膀胱過度活動癥(OAB)的 人臨床試驗中得到評價。在一項研究中，總共557名OAB患者被隨機分配至這項雙盲、安慰劑 對照與活性對照(active-controlled)(托特羅定，toIterodine)的劑量范圍研究。每日 0.25與4mg司洛匹坦相比安慰劑顯著減少每日排尿次數。不存在藥物相關的嚴重不良體驗， 并且該藥物整體上耐受性良好。然而，司洛匹坦未顯示與排尿頻率存在劑量效應關系，并且 其未顯著影響尿急、急迫性尿失禁和完全性尿失禁的次要有效終點。托特羅定在全部有效 終點上均較司洛匹坦從數值上看更有效，并且其較安慰劑在統計上顯著的更有效。司洛匹 坦與接受托特羅定（一種毒蕈堿拮抗劑）的患者中常見的口干