一種在體人工血管的智能制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于生物醫學工程領域，涉及一種在體人工血管的智能制備方法。
【背景技術】
[0002]隨著醫學的不斷進步及老齡化和人們不健康生活方式等因素的影響，心血管疾病目前已經成為威脅人類健康的頭號殺手。而血管狹窄、栓塞等血管問題又成為其中重要的組成。治療這類嚴重血管疾病的主要方法就是血管移植。移植血管的主要來源有自體靜脈和人工血管，其中自體靜脈在移植到體內時不會引起排斥反應，有天然的抗凝血性，機械性能和生物相容性都非常好，因此自體靜脈移植被認為是血管移植的“黃金標準”。但是在臨床手術中有相當大一部分病人由于種種原因無法進行自體靜脈移植，因此必須使用人工血管。人工血管是模擬人體血管的性能而利用不同材料構建的血管替代物。經過幾十年的開發，包括滌綸(PET)、膨體聚四氟乙烯(ePTFE)、真絲和聚氨酯等材料構建的人工血管得到很大的發展。目前由滌綸(PET)和膨體聚四氟乙烯(ePTFE)制作的大口徑人工血管在臨床上已經取得了令人滿意的效果，但是小口徑人工血管(內徑D〈6mm)植入體內后的長期通暢率較低，使用效果無法達到臨床要求。例如Mori等人總結以人工血管重建膝下動脈的5年通暢率僅為38,9%o盡管如此，小口徑人工血管作為嚴重狹窄或閉塞性血管的替代物，在心血管搭橋術等方面仍然得到廣泛的應用。所以改善小口徑人工血管材料的抗凝能力，提高其遠期通暢率，就成為人們迫切需要解決的重要研究課題。
[0003]而另外一方面，人們的研究表明任何植入物對哺乳動物而言都是一種外來物，因此當有植入物植入哺乳動物體內時，會刺激成纖維細胞增生，合成膠原蛋白纖維，最終導致植入物周圍被膠原蛋白纖維薄膜構建的囊所包裹，厚度一般介于數十至數百微米。通常情況下，當膠原蛋白纖維囊較厚時由于缺乏正常的血液供應，會導致植入物周圍持續性感染，甚至會引發腫瘤。但是人們的研究也發現在皮下埋入植入物形成的膠原蛋白纖維囊可以構建小直徑人工血管，并且其生物學性能良好，其應用也開始受到人們的高度關注。然而在實際操作過程中，通過植入物刺激生成膠原蛋白纖維囊制作人工血管特別是小口徑人工血管卻存在植入物與膠原蛋白纖維囊分離方面的困難-由于薄薄的膠原蛋白纖維囊包裹在植入物表面且相互作用，將植入物(目前人們采用的材料為不銹鋼絲表面涂布硅基材料)從膠原蛋白纖維囊中取出常常由于植入物與膠原蛋白纖維囊的相互磨損而導致纖維囊的損傷甚至穿孔，因此必須尋求方法減小植入物與膠原蛋白纖維囊分離過程對膠原蛋白纖維囊的損傷以利于其制作的人工血管更好地服務于人類。
[0004]事實上膠原蛋白纖維囊的組成部分主要為膠原蛋白質，植入物植入人體后其與膠原蛋白相互作用的強弱決定了其與膠原蛋白纖維囊分離的難易程度。而膠原蛋白與植入物的相互作用則主要通過疏水作用、靜電作用、氫鍵作用等進行并受到包括蛋白質變性而引起的熵增等影響。人們的研究發現膠原蛋白與疏水材料表面的作用較強，而與親水材料表面的作用較弱。因此減小植入物與膠原蛋白纖維囊分離過程對膠原蛋白纖維囊的損傷的一種有效的方法是在植入階段植入物與膠原蛋白纖維囊作用較強-這樣可以有效地固定植入物與膠原蛋白纖維囊從而更好地均勻復制植入物人工血管模板的形貌，但是在需要去除植入物以制備人工血管時植入物與膠原蛋白纖維囊作用較弱并可以輕松分離。為此在植入物表面進行處理使得其在植入階段呈現疏水特性，而在去除植入物階段則變為親水特性就成為一種很好的選項。為此，本申請在國際上首次提出利用表面接枝或者涂布修飾溫度敏感材料的植入物植入人體使得其在植入人體階段呈現出疏水特性而能夠與膠原蛋白纖維囊很好結合，而在其去除階段則變為親水特性以輕松地與膠原蛋白纖維囊分離，從而為基于植入物制作人工血管作出貢獻。
【發明內容】
[0005]技術問題:本發明的目的是提供一種在體人工血管的智能制備方法，通過將溫度敏感材料接枝或者涂布到人工血管模板植入物表面使得其在植入人體階段呈現出較疏水特性從而有效地與膠原蛋白纖維囊結合以促進膠原蛋白纖維囊均勻地復制人工血管植入物形貌，而在其去除階段則呈現出較親水特性從而能夠輕易地與膠原蛋白纖維囊分離以獲得近乎無損的膠原蛋白纖維囊空腔作為人工血管。本申請的人工血管智能制備方法具有植入階段固定性好，而在分離階段可以方便地獲取完整的膠原蛋白纖維囊空腔的特點，因此有助于人工血管更好地為社會服務。
[0006]技術方案:
[0007]本發明的一種在體人工血管的智能制備方法其特征是首先根據需要移植的血管尺寸設計外壁尺寸與血管內壁尺寸吻合的人工血管模板，然后選擇高分子材料根據人工血管模板尺寸制備外壁為高分子材料的人工血管模板，隨后在人工血管模板外壁接枝或者涂布溫度敏感材料，其后將接枝有溫度敏感材料的人工血管模板作為植入物植入人體一段時間獲得膠原蛋白纖維囊包覆的人工血管模板植入物，然后降低溫度至低于溫度敏感材料的低臨界轉變溫度(LCST)時將人工血管模板植入物從膠原蛋白纖維囊中取出即獲得膠原蛋白纖維囊空腔，該膠原蛋白纖維囊空腔即為人工血管。
[0008]所述溫度敏感材料為聚N-異丙基丙烯酰胺及其其衍生物；
[0009]所述溫度敏感材料的低臨界轉變溫度低于37攝氏度；
[0010]所述降低溫度是指對植入物及膠原蛋白纖維囊進行降溫；
[0011 ]所述外壁尺寸與血管內壁尺寸吻合的人工血管模板是指其外壁尺寸介于血管內壁尺寸的51%-190%。
[0012]所述植入物植入人體一段時間是指植入物植入人體后大于等于三周；
[0013]所述將人工血管模板植入物從膠原蛋白纖維囊中取出是指通過降低溫度至低于低臨界轉變溫度使得人工血管模板植入物與膠原蛋白纖維囊作用減弱的情況下先將膠原蛋白纖維囊在人工血管模板植入物的兩端去除膠原蛋白纖維層后再通過機械作用將植入物與膠原蛋白纖維囊分離并移除出膠原蛋白纖維囊；
[0014]有益效果:本發明與現有技術相比，具有以下優點:
[0015]本申請首次將表面接枝或者涂布溫度敏感材料用于制作人工血管模板，這樣的人工血管模板植入人體后由于其溫度敏感材料大于其LCST而呈現出較疏水特性因此可以與膠原蛋白纖維囊緊密作用從而有效且均勻地復制人工血管模板植入物的形貌，而在人工血管模板植入物與膠原蛋白纖維囊分離階段通過降低溫度使得植入物表面呈現出較親水特性而可以輕松與膠原蛋白纖維囊分離并獲取完整的膠原蛋白纖維囊空腔。本申請將有助于在體人工血管的進一步發展與應用。
【附圖說明】
[0016]圖1為一種在體人工血管的智能制備流程示意圖。a為所需要移植血管;b為根據需要移
[0017]植血管的尺寸制備的人工血管模板，bl為其中增強材料，b2為接枝或者涂布的溫度敏
[0018]感材料;c為人體組織;d為膠原蛋白纖維囊，dl為膠原蛋白纖維囊的端，d2為膠原蛋
[0019]白纖維囊去除端后的中間部分。
【具體實施方式】
[0020]下面結合附圖對本發明作進一步的說明。
[0021]圖1為一種在體人工血管的智能制備流程示意圖。首先根據所需要移植血管a的尺寸選擇一種低表面能材料制備外壁尺寸與血管內壁尺寸吻合的外壁為低表面能材料的人工血管模板b，人工血管模板內部可以用增強材料bl增強，然后在人工血管模板表面接枝或者涂布不溶的低的臨界轉變溫度小于37攝氏度的溫度敏感材料b2。隨后將人工血管模板作為植入物植入人體c，此時溫度敏感材料b2由于高于低的臨界轉變溫度而呈現出較疏水狀態并能夠與組織及膠原蛋白進行緊密作用，一段時間后獲得膠原蛋白纖維囊d包覆的人工血管模板植入物b，然后將膠原蛋白纖維囊包裹的人工血管模板置于低于溫度敏感材料b2的L