阿片類拮抗劑治療尿潴留的用圖

阿片類拮抗劑治療尿潴留的用圖
【專利說明】阿片類括抗劑治療尿網留的用途
[0001 ] 本申請是中國專利申請CN200980134912.5的分案申請，原申請是國際申請號PCT/ EP2009/058630于2011年3月7日進入中國國家階段的申請。
技術領域
[0002]本發明設及阿片類括抗劑治療尿滯留的用途。
【背景技術】
[0003]尿滯留（urina巧retention)是一種影響相當多患者的病癥，其產生于不同的、且 經常不相關的原因。
[0004]其特征在于W下癥狀:尿流間歇性減少、費力、尿急和排尿不完全。必須區分急性 和慢性滯留。
[000引尿滯留可導致尿急或充溢性尿失禁。其可導致腹部膨脹和疼痛。長期尿滯留易導 致尿路感染化TI)，并可增加膀脫壓力，引起阻塞性尿路病變。因此，慢性尿滯留的后果可能 包括發生膀脫結石、逼尿肌張力喪失、腎孟積水、逼尿肌肥大和膀脫壁憩室。特別地，急性尿 滯留可W非常疼痛。
[0006] 有幾種原因、疾病、病癥可W成為尿滯留發生的基礎。其可W是例如良性前列腺肥 大、前列腺癌或其他盆腔癌、先天性異常（如尿道瓣膜異常）、逼尿肌協同動作障礙、包皮環 切術、膀脫損傷、尿道閉塞、膀脫害羞癥(paruresis)、糞便嵌塞（faecal impaction)、急性 或慢性前列腺炎、膀脫內血凝塊，后傾妊娠子宮、脊柱麻醉或術后病癥、脊髓損傷、尿道破 裂、肛口痛、輸尿管結石(ureter stone)。藥物如抗膽堿能藥、抗抑郁藥，阿片類物質由于對 神經元系統和平滑肌的作用也可引起尿滯留。
[0007] 尿滯留通常發生在雖然腎功能可能正常（因為有尿液產生)但是尿液不能排泄的 情況下。因此治療目的通常不是增加尿的產生，而是使其容易排泄。
[0008] 對急性和慢性尿滯留的治療可不同。在急性尿滯留中，通過尿道的膀脫內導管插 入術或恥骨弓上膀脫切開術（suprapubic cystotomie)可能是首要的治療干預措施。對于 慢性尿滯留，例如基于前列腺肥大，藥物治療(如α還原酶抑制劑)或者通過開放前列腺切除 術或經尿道切除術(TURP)手術切除前列腺可能是首選。
[0009] 雖然運些原則被確立為一般的治療路線，但是治療選擇可W不同，并且必須適應 于不同的尿滯留病生理原因。如上所述，用于尿滯留的藥物是例如α1受體阻斷劑（多沙挫 嗦、贓挫嗦、苯氧節胺、酪妥拉明、坦洛新、阿夫挫嗦和特拉挫嗦)或5α還原酶抑制劑(非那雄 胺、度他雄胺(dutasteride)。沒有針對阿片類物質誘導的尿滯留的可用的特別治療。
[0010] 盡管如此，還持續需要其它的藥物劑型和治療方案。

【發明內容】

[0011] 本發明的一個目的是提供新的藥物劑型，使得可W治療人類的尿滯留。
[0012] 此外，一個目的是提供已知藥物制劑的治療尿滯留的新用途。
[0013] 本發明的另一個目的是提供治療人類尿滯留的方法。
[0014] 運些和其他目的由于接下來的通過獨立權利要求的主題實現的描述將變得很明 顯。本發明一些優選的實施方案是從屬權利要求的主題。
[0015] 本發明的一個實施方案設及一種用于治療尿滯留的藥物組合物，其包含至少一種 阿片類括抗劑或其可藥用鹽。
[0016] 本發明的另一個實施方案設及至少一種阿片類括抗劑或其可藥用鹽在制備用于 治療尿滯留的藥物組合物中的用途。
[0017] 本發明的又一個實施方案設及一種通過施用包含至少一種阿片類括抗劑或其可 藥用鹽的藥物組合物來治療患有尿滯留的人的方法。
[0018] 藥物組合物可基于本發明而使用和/或制造，其優選包含選自包括納洛酬、甲基納 曲酬、納曲酬或納布啡的群組的阿片類括抗劑。
[0019] 優選地，所述阿片類括抗劑是納洛酬。納洛酬的優選可藥用鹽是鹽酸納洛酬。
[0020] -個特別優選的實施方案設及一種藥物組合物，其包含納洛酬或其可藥用鹽(例 如鹽酸鹽)作為僅有的阿片類括抗劑或甚至作為僅有的藥物活性劑。
[0021] 本發明的藥物組合物可用于治療非阿片類物質誘導的尿滯留。
[0022] 本發明的藥物組合物可立即或W控制釋放方式釋放所述阿片類括抗劑或其可藥 用鹽。
[0023] -種包含至少一種阿片類括抗劑或其可藥用鹽的控制釋放藥物組合物可包含高 至約30%的至少一種阿片類括抗劑或其可藥用鹽，其被制備為立即釋放并仍可被歸類為控 制釋放劑型。
[0024] 包含至少一種阿片類括抗劑或其可藥用鹽的控制釋放藥物組合物可包含基質和/ 或包衣層W提供控制釋放性質。
[0025] 本發明藥物組合物除所述至少一種阿片類括抗劑或其可藥用鹽外還可包含額外 的藥物活性劑。運些活性劑可優選包括阿片類鎮痛劑或其可藥用鹽，特別是當患者所患有 的尿滯留引起中等至嚴重的疼痛時。阿片類鎮痛劑優選地選自包括徑考酬、嗎啡、氨嗎啡 酬、氧嗎啡酬、下丙諾啡、去甲氧嗎啡酬(noroxymor地one )、曲馬多等的群組。
[0026] 優選的額外的藥物活性劑是徑考酬。優選的其可藥用鹽是鹽酸徑考酬。
[0027] 根據本發明一個優選實施方案的劑型包含重量比為1:2的鹽酸納洛酬和鹽酸徑考 酬。優選地，所述劑型包括前述的活性劑作為僅有的藥物活性劑。
[0028] 本發明的藥物組合物可優選制備為口服施用。因此，它們可采取液體、片劑、丸劑、 膠囊、顆粒、球體等形式。藥物劑型可W是多顆粒劑型。
[0029] 本發明的另一個實施方案設及包含至少徑考酬或其可藥用鹽和納洛酬或其可藥 用鹽的口服藥物組合物，其用于治療因另外發生尿滯留而不得不中斷基于阿片類物質之疼 痛治療的患者的疼痛，其中所述組合物為控制釋放劑型。
[0030] 優選地，所述藥物組合物包含鹽酸徑考酬和鹽酸納洛酬。
[0031] 在一個實施方案中，所述藥物組合物包含重量比為2: 1的鹽酸徑考酬和鹽酸納洛 酬。
[0032] 所述組合物可包含徑考酬或其可藥用鹽(例如鹽酸鹽)和納洛酬或其可藥用鹽(例 如鹽酸鹽)作為所述僅有的藥物活性劑。
[0033] 本發明的詳細說明
[0034] 本發明的發明人發現，W包含活性劑鹽酸徑考酬和鹽酸納洛酬的控制釋放組合物 的形式口服施用納洛酬可使阿片類物質誘導的尿滯留顯著減少。基于運些發現，本發明設 及使用阿片類括抗劑或其可藥用鹽治療尿滯留（包括人患者的非阿片類物質誘導的尿滯 留）。
[0035] 在進一步詳細說明具體的方面和上述一些優選實施方案之前，提供下列定義，其 應當在本發明整個說明書中具有所指明的含義，除非另外各自在上下文中明確指出。
[0036] 可在不存在本文中所未具體公開的限制的要素的情形下，適當地實施如下文中示 例性描述的本發明。
[0037] 本發明將針對特定的實施方案進行描述，但本發明不局限于此，而是僅受到權利 要求的限制。
[0038] 當在本發明說明書和權利要求書中使用術語"包含"時，其不排除其他要素。就本 發明的目的，術語"由......組成"是術語"包含"的優選方式。如果在下文中某群組被定義 為包含至少一定數量的實施方式，則其也可被理解為公開了優選僅由運些實施方式組成的 群組。
[0039] 當設及單數名詞時，其也包括該名詞的復數形式，除非另有一些其它特別說明。本 發明上下文中的術語"約"和"大致"表示所屬領域技術人員會理解仍保證所討論特征之技 術效果的準確度的區間。該術語通常表明與所標明的數值相比有±10%、優選±5%的偏 差。
[0040] 如上所述，本發明設及用于治療尿滯留的藥物組合物，其包含至少一種阿片類括 抗劑或其可藥用鹽。
[0041 ]根據本發明，"阿片類括抗劑"包括那些對抗阿片類激動劑效果的化合物，后者也 稱為阿片類鎮痛劑。運些化合物也可W在WK)的ATC分類中找到。根據本發明，阿片類括抗劑 可選自包括納洛酬、納曲酬、納美芬（nalmemef en)、締丙嗎啡、納布啡、naloxoneazenen、甲 基納曲酬、酬基環挫新（ketyl巧clazocene)，no;rbenaltorphinene、naltrendol、6-β-naloxole和e-P-naltroxone的群組。優選的阿片類括抗劑是納洛酬。
[0042] 阿片類括抗劑或下文中提及的任何其他藥物活性劑可作為游離堿存在于本發明 的藥物劑型中。然而，阿片類括抗劑或下文中提及的任何其他藥物活性劑也可W其可藥用 鹽形式存在。運些鹽包括例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氨鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、巧樣酸鹽、酒石 酸氨鹽、憐酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、氨漠酸鹽、氨艦酸鹽、富馬酸鹽、班巧酸鹽等。下文中 提及的藥物活性劑還可W作為堿加成鹽存在，例如堿金屬(包括裡、鋼和鐘）的金屬鹽。藥物 活性劑當然還可W游離堿衍生物的形式存在。所述衍生物包括例如醋。
[0043] 在本發明的一個優選實施方案中，使用鹽酸納洛酬作為阿片類括抗劑。在本發明 的另一個優選實施方案中，藥物劑型使用阿片類括抗劑、優選納洛酬且更優選鹽酸納洛酬 作為所述僅有的藥物活性劑。
[0044] 藥物劑型可包含額外的可藥用賦形劑。可選擇藥用賦形劑和制備方法，W便將某 些釋放特性傳遞給本發明的藥物劑型。根據釋放特性，本發明的藥物劑型可分為立即釋放 (immediate release)劑型或控制釋放劑型。
[004引術語"立即釋放劑型"通常用于描述在施用后30分鐘內釋放約70%重量的藥物活 性劑（例如阿片類括抗劑或其可藥用鹽）的藥物劑型。所述釋放通常使用歐洲藥典獎試驗 (Paddle Test)W50巧m在900ml 0.1N 肥 1(抑 1.2)中用UV檢測在270nm下測定。
[0046] 術語"控制釋放劑型"通常用于強調藥物劑型不是立即釋放（IR)藥物劑型，而是從 劑型中比上述時間更長的時間釋放活性劑從而達到延長的治療活性。在此情況下，控制釋 放劑型也被稱為"延緩釋放劑型"。
[0047] 因此，術語"控制釋放"和"延緩釋放"設及藥物活性化合物經延長的時間從劑型中 釋放。總體來說，本發明說明書中的控制釋放劑型意指本文中所述的阿片類括抗劑或其可 藥用鹽和/或額外的藥物活性劑或其可藥用鹽W至少4小時的時間段從藥物劑型中釋放。優 選地，藥物活性劑從劑型中的釋放可經歷至少6小時、至少8小時、至少10小時、至少12小時 或至少14小時的時間段。
[0048] 可使用上述歐洲藥典獎試驗來測定活性劑的釋放。在關于體外釋放數據的上下文 中參考歐洲藥典獎試驗僅設及測定方法但不設及W任何方式評價所測的數據，即使運些評 價方法在該藥典中有提及。因此，除非另外指明，否則所示的釋放值不與運些測量的平均值 相關。
[0049] 本發明的控制釋放藥物劑型可W在延長的時間內釋放藥物活性劑，從而與立即釋 放劑型相比，所述藥物劑型可減少的頻率施用。根據給藥頻率，本發明的控制釋放藥 物制劑可分為一日Ξ次、一日兩次或一日一次的劑型。優選一日兩次或一日一次的劑型。
[0050] 應當理解，術語"控制釋放藥物劑型"指運樣的劑型。因此，提供控制釋放的藥物劑 型的分類將基于完整劑型的體外釋放數據來決定。因此，如果某一劑型W上文所述和下文 中進一步詳細描述的延長的時間釋放活性劑，則它將被認為是控制釋放劑型，即使它另外 包含一部分已被配制成提供立即釋放特性的藥物活性劑。通常，在劑型中可配制成用于立 即釋放的藥物活性劑的量可W多達整個劑型的30%，其仍被歸類為控制釋放劑型。運些立 即釋放相可允許快速實現治療效果，同時控制釋放部分將確保活性劑W延長的時間釋放， 從而治療效果將維持比單純的立即釋放劑型更長的時間。
[0051 ]控制釋放特性可W通過不同的配制方法來實現。
[0052] 例如，藥物劑型可W包含其中包埋有藥物活性劑的控制釋放基質，W實現劑型的 延緩釋放特性。
[0053] 在另一個實施方案中，可使用包衣方法來保證藥物劑型的控制釋放特性。
[0054] 還可將運些實現活性劑控制釋放的方法（即，使用基質或使用包衣層）組合。本領 域技術人員還知曉其他實現劑型之延緩釋放的技術手段，包括例如滲透壓驅動的控制釋放 劑型。
[0055] 在一個優選的實施方案中，本發明設及包含用于實現例如括抗劑和/或其可藥用 鹽之控制釋放的基質的藥物劑型。為此目的，控制釋放基質可包含存在于劑型中的實質量 的阿片類括抗劑。通常，如果使用控制釋放基質系統，則藥物活性劑(如阿片類括抗劑)將分 散在整個基質形成材料中。
[0056] 可對基質形成材料進行選擇，W獲得溶蝕基質、擴散基質或組合了溶蝕基質和擴 散基質之性質的基質系統。用于包含在控制釋放基質中的合適材料包括：
[0057] (a)親水性或疏水性聚合物，例如樹膠、纖維素酸、丙締酸樹脂和蛋白質衍生材料。 在運些聚合物中，纖維素酸、特別是烷基纖維素是優選的。制劑可方便地包含