胺類化合物的光學異構體治療焦慮障礙的醫藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及胺類化合物的醫藥用途，具體涉及胺類化合物的光學異構體在預防和 /或治療焦慮障礙的醫藥用途。
【背景技術】
[0002] 焦慮障礙（anxiety disorders)又稱焦慮癥，是一組W持續性焦慮、緊張為主的神 經癥。焦慮癥有兩種主要的臨床形式;驚恐障礙和廣泛性焦慮。廣泛性焦慮一般為沒有明 確客觀對象和具體內容的提必吊膽和恐懼不安。除焦慮必情外，還有顯著的植物神經癥狀， 如頭暈、胸悶、必棒、呼吸急迫、Π 干、尿頻、尿急、多汗、皮膚潮紅等。棍恐障礙是W驚恐發作 為原發和主要臨床表現的一種神經癥。焦慮癥的主要癥狀表現為病人充滿了長久的（持續 在六個月W上）、過度的、模糊的、不明原因的焦慮和擔必。其具體癥狀包括身體緊張、自主 神經系統反應性過強、對未來無名的擔必、過分機警等四類。送些癥狀可W是單獨出現，也 可W是一起出現。焦慮癥的發病原因與遺傳因素和環境因素均有密切關系。在發病前病人 常有誘發因素，其中W各種必理一社會因素所致的必理應激為主，但有不少病人可因某些 軀體因素，如感染、外傷W及小手術等誘發。焦慮障礙包括棍恐障礙、混合性焦慮、抑郁障 礙、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、廣場恐怖癥、強迫癥、社交恐怖癥和創傷后精神緊張性障礙等。
[0003] 焦慮障礙藥物治療主要用W減輕焦慮、緊張、恐懼、穩定情緒，治療藥物包括苯二 氮卓類、5-HTia受體激動劑類、咪哇化巧類、化咯環麗類、化哇嚼巧類和目-腎上腺素受體阻 斷劑等，本領域仍需要開發新的抗焦慮障礙藥物。
【發明內容】
[0004] 本發明的發明人通過大量實驗，出人意料地發現式I所示的胺類化合物或其藥學 上可接受的鹽具有抗焦慮障礙的活性，由此完成了本發明。
[0005] 本發明第一方面提供了式I所示的胺類化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備 預防和/或治療焦慮障礙的藥物的用途；
[0006]
[0007]其中，
[000引 X代表S或0 ;
[0009] Ri和R2各自獨立的代表Η或Cl 4烷基；
[0010] η 為 1 或 2。
[0011] 根據本發明第一方面任一項所述的用途，其中：
[001引 X代表S;
[0013] Ri和R2各自獨立的代表Η、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔 了基；
[0014] η 為 1 或 2。
[0015] 根據本發明第一方面任一項所述的用途，其中，式I所示的胺類化合物選自W下 化合物：
[0016]
[0017] 上述化合物根據專利CN102850335A實施例5的方法合成得到。
[0018] 例如，化合物3和4的合成；W鄰氣苯酪為原料，經鄰位甲醜化和化kin反應得到 3-氣鄰苯二酪，再經1，2-二漠己焼環合得到關鍵中間體5-氣苯并二嗯焼；其再與光學純 的（時-3-二甲胺基-1-(2-喔吩基）丙醇在NiiH作用下生成化合物4 ;化合物4再與氯甲 酸苯醋經取代和水解得到化合物3。
[0019] 根據本發明第一方面任一項所述的用途，其中，所述的鹽由式I所示化合物與無 機酸，如鹽酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物與有機酸，如草酸、馬來酸、苯 甲酸或富馬酸形成。
[0020] 根據本發明第一方面任一項所述的用途，所述焦慮障礙包括棍恐障礙、混合性焦 慮、抑郁障礙、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、廣場恐怖癥、強迫癥、社交恐怖癥和創傷后精神緊張 性障礙。
[0021] 根據本發明第一方面任一項所述的用途，其中，式I所示的胺類化合物或其藥學 上可接受的鹽作為活性成分與藥用輔料形成藥物組合物。
[0022] 根據本發明第一方面任一項所述的用途，其中，所述藥物組合物是溶液劑、片劑、 膠囊劑或注射劑。
[0023] 根據本發明第一方面任一項所述的用途，其中，所述藥物組合物通過注射給藥或 口服給藥。
[0024] 本發明第二方面提供一種預防和/或治療焦慮障礙的方法，所述方法包括向有需 要的受試者施用式I所示的胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟；
[00 巧]
[002引 其中，
[0027] X 代表 S 或 0 ;
[002引 Ri和Rz各自獨立的代表Η或。4烷基；
[0029] η 為 1 或 2。
[0030] 根據本發明第二方面任一項所述的方法，其中：
[003。 X 代表 S;
[0032] Ri和Rz各自獨立的代表Η、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔 了基；
[0033] η 為 1 或 2。
[0034] 根據本發明第二方面任一項所述的方法，其中，式I所示的胺類化合物選自W下 化合物：
[0035]
[0036] 根據本發明第二方面任一項所述的方法，其中，所述的鹽由式I所示化合物與無 機酸，如鹽酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物與有機酸，如草酸、馬來酸、苯 甲酸或富馬酸形成。
[0037] 根據本發明第二方面任一項所述的方法，所述焦慮障礙包括棍恐障礙、混合性焦 慮、抑郁障礙、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、廣場恐怖癥、強迫癥、社交恐怖癥和創傷后精神緊張 性障礙。
[0038] 根據本發明第二方面任一項所述的方法，其中，式I所示的胺類化合物或其藥學 上可接受的鹽作為活性成分與藥用輔料形成藥物組合物。
[0039] 根據本發明第二方面任一項所述的方法，其中，所述藥物組合物是溶液劑、片劑、 膠囊劑或注射劑。
[0040] 根據本發明第二方面任一項所述的方法，其中，所述藥物組合物通過注射給藥或 口服給藥。
[0041] 發明的有益效果
[0042] 本發明通過實驗證明，給藥組大鼠在Vogel飲水實驗中可顯著增加懲罰期藤水次 數，并在新奇抑制攝食實驗中顯著縮短攝食潛伏期，表明本發明提供的式I所示的化合物 具有較強的抗焦慮作用，為預防和/或治療焦慮障礙提供了一類新的有效藥物。
[0043] 本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，提及的術語 和短語如有與公知含義不一致的，W本發明所表述的含義為準。
[0044] 本文所用術語"治療"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對已經焦慮障礙的 哺乳動物采用本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組合物進行處理，W期對所述 焦慮障礙產生治療、治愈、緩解、減輕等作用。
[0045] 類似地，本文所用術語"預防"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對可能罹 患焦慮障礙或者對本發明所述焦慮障礙具有罹患風險的哺乳動物采用本發明的化合物或 其藥學上可接受的鹽或藥物組合物進行處理，W期對所述焦慮障礙產生防止、預防、阻止、 隔斷等作用。
[0046] 本文所用術語"藥學可接受的"通常是指制藥領域可使用，對產品或者對哺乳動物 無害，或具有合理的或可接受的利益/風險比。
[0047] 本文所用術語"藥用輔料"是指在制劑處方設計時，為解決制劑的成型性、有效性、 穩定性、安全性加入除主藥W外的一切藥用物料。具體的選擇將取決于用于治療特定患者 的給藥方式或疾病類型和狀態。用于特定給藥模式的合適藥物組合物的制備方法完全在 藥物領域技術人員的知識范圍內。例如，可W作為藥學上可接受的輔料包括藥學領域常規 的溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、 滲透壓調節劑、穩定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合 劑、滲透促進劑、抑值調節劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發泡劑、消泡劑、增稠劑、包合 劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑等。
[0048] 本文所用術語"焦慮障礙"是指在沒有腦器質性疾病或其他精神疾病情況下，W精 神和軀體的焦慮癥狀為主要的、突出的異常狀態，其癥狀的嚴重程度達到變異水平的焦慮， 是一種病態情緒。在本發明中，所述焦慮障礙包括狹義的和廣義的焦慮障礙。所述狹義的 焦慮障礙主要分為棍恐障礙（PD)和廣泛性焦慮（GAD);所述廣義的焦慮障礙包括國際疾病 分類（第十版）（IDC-10)和美國精神疾病診斷與統計手冊（第四版）0SM-IV)提出的定 義。
[0049] IDC-10提出的焦慮障礙屬于神經癥性障礙的范疇，包括恐怖性焦慮障礙和其他焦 慮障礙，前者分為廣場恐怖、社交恐怖（