厚樸酚脂質體及其衍生制劑和制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬醫藥領域，具體設及一種厚樸酪脂質體及其衍生制劑和制備方法。
【背景技術】
[0002] 厚樸是我國中草藥木蘭科木蘭屬植物厚樸的干燥干皮、根皮及枝皮。其在中藥中 被用于治療焦慮，咳嗽，頭痛和過敏性疾病。由于其良好的神經保護作用，也用于治療抑郁 癥等精神疾病。研究表明，從厚樸中分離出來的徑基化聯苯化合物厚樸酪(magnolol)具有 抗炎，清除自由基，減輕創傷性腦損傷，減輕急性肺損傷等作用。還有研究表明，厚樸酪在抗 腫瘤、治療肺水腫、預防動脈粥樣硬化，防止皮膚光老化，抑制皺紋形成，抗癒痛等方面也具 有一定效果。盡管厚樸酪具有廣泛的生理活性，但厚樸酪不溶于水，在臨床上直接使用困 難，限制了其進一步應用。
[0003] 脂質體（liposome)是一類將親脂性藥物包裹于類脂質雙分子層內而形成的微型 泡囊，可有效改善親脂性藥物的水溶性，已被廣泛地用作親水性和親脂性藥物的安全、有效 的載體。脂質體在人體中可保護不穩定藥物，有效傳遞生物活性物質。研究表明，脂質體不 僅具有良好的安全性，而且具有被動祀向性，在增強藥效的同時減小藥物的毒副作用。此 夕h脂質體穩定性提高的研究使其成為更加有效的藥物載體。
[0004] 脂質體作為藥物載體，具有一定的祀向性，尤W與抗腫瘤藥物的結合既增強治療 作用又可W降低藥物毒性。普通脂質體由憐脂和膽固醇組成，但祀向性差，為提高脂質體的 穩定性、祀向性和細胞內導入能力，可W采用某些功能基團修飾脂質體表面，如聚乙二醇鏈 修飾的脂質體，可延長藥物在血液循環時間，使脂質體可W有效的達到病變部位。
[0005] 脂質體作為藥物載體還具有諸多優點：（1)脂質體的主要成分是憐脂和膽固醇，具 有生物相容性，可生物降解、無毒性和低免疫原性；（2)脂質體的大小、憐脂成分、表面電荷 等有很大的選擇空間；（3)脂質體能包裹親水性和親脂性藥物，將藥物包封入脂質體中，可 保護藥物在體內不被降解，同時避免藥物對受體識別配體的干擾；（4)易獲得適宜的藥物-載體比，制備簡單；（5)脂質體可提高藥物的療效并降低其毒副作用；（6)與固體聚合物載體 系統(如微粒、納米粒)不同，脂質膜具有較好的柔性，允許表面結合的祀向分子有更大的自 由度，因此祀向分子能W最優構型與祀部位受體結合；（7)脂質體可為所包裹藥物的祀向性 提供了新的可能，包括細胞外釋放、細胞膜融合和內吞，提高了藥物的祀向范圍；（8)脂質體 與藥物間無共價鍵連接，利于藥物在溶酶體內釋放；（9)在載藥脂質體表面結合不同的配基 如抗體、糖醋等可將藥物遞送到特定祀組織和祀細胞;（10)脂質體適合多種途徑給藥。
[0006] 本發明的發明人欲提供一種全新的W厚樸酪為活性成分制備的脂質體。
【發明內容】
[0007] 本發明所解決的技術問題是提供一種既能提高藥物制劑儲存的穩定性，又能使脂 質體中的藥物持續釋放W厚樸酪為活性成分制備的脂質體。
[000引本發明厚樸酪脂質體，含有如下重量配比的組分：
[0009] 厚樸酪1份、憐脂3-10份、膽固醇0.4~1份、親水性脂質衍生物0.10~0.25份。
[0010] 優選的，厚樸酪1份、憐脂3.0份、膽固醇0.4份、親水性脂質衍生物0.15份。
[0011] 由于工業化生產過程中各項參數出現±10%的波動是難W避免的，所W在本專利 所述的處方組成和工藝參數的上限值或下限值的±10%范圍內仍將認為是本專利的保護 范圍。即本發明厚樸酪脂質體，含有如下重量配比的組分：
[0012]厚樸酪1份、憐脂2.5-11份、膽固醇0.4~3份、親水性脂質衍生物0.10~3份。
[0013] 上述技術方案中，所述憐脂可W是天然憐脂、半合成憐脂、合成憐脂或它們的衍生 物及上述物質氨化產物中的至少一種;包括大豆卵憐脂(SPC)、蛋黃卵憐脂巧PC)、氨化大豆 卵憐脂化SPC)、氨化蛋黃卵憐脂化EPC)、憐脂酷膽堿(PC)、憐脂酷乙醇胺(PE)、憐脂酷甘油 (PG)及其鋼鹽或憐脂酷肌醇(PI)、屯、憐脂(雙憐脂酷甘油，cardiolipin)、神經銷憐脂(SM)、 憐脂酷絲氨酸(PS)、憐脂酸(PA)中的至少一種。
[0014] 上述技術方案中，所述憐脂酷膽堿（PC)選自但不限于二硬脂酷憐脂酷膽堿 (DSPC)、二棟桐酷憐脂酷膽堿(DPPC)、二油酷憐脂酷膽堿(D0PC)、硬脂酷油酷憐脂酷膽堿、 硬脂酷亞油酷憐脂酷膽堿、棟桐酷油酷憐脂酷膽堿、棟桐酷亞油酷憐脂酷膽堿、二肉豆違酷 憐脂酷膽堿(DMPC)、二月桂酷憐脂酷膽堿(DLPC)、二癸酷憐脂酷膽堿、二辛酷憐脂酷膽堿、 二己酷憐脂酷膽堿或硬脂酷花生四締酷憐脂酷膽堿中的至少一種。
[0015] 上述技術方案中，所述憐脂酷乙醇胺（PE)選自但不限于二硬脂酷憐脂酷乙醇胺 (DSPE)、二棟桐酷憐脂酷乙醇胺化PPE)、二油酷憐脂酷乙醇胺化ΟΡΕ)、硬脂酷油酷憐脂酷乙 醇胺、硬脂酷亞油酷憐脂酷乙醇胺、棟桐酷油酷憐脂酷乙醇胺、棟桐酷亞油酷憐脂酷乙醇 胺、二肉豆違酷憐脂酷乙醇胺(DMPE)、二月桂酷憐脂酷乙醇胺(DLPE)、二癸酷憐脂酷乙醇 胺、二辛酷憐脂酷乙醇胺或二己酷憐脂酷乙醇胺中的至少一種。
[0016] 進一步優選，所述憐脂優選采用大豆卵憐脂(SPC)、蛋黃卵憐脂巧PC)、氨化蛋黃卵 憐脂化EPC)、氨化大豆卵憐脂化SPC)、二硬脂酷憐脂酷膽堿(DSPC)、二棟桐酷憐脂酷膽堿 (DPPC)、二硬脂酷憐脂酷乙醇胺(DSPE)、二棟桐酷憐脂酷乙醇胺(DPPE)中的至少一種。
[0017] 上述技術方案中，所述親水性脂質衍生物選自聚乙二醇脂質衍生物。所述聚乙二 醇脂質衍生物選自但不限于聚乙二醇-醬醇類衍生物如聚乙二醇-膽固醇、聚乙二醇-膽固 醇班巧酸醋(PEG-CHEMS)、聚乙二醇-膽固醇碳酸甲醋等，聚乙二醇-憐脂類衍生物如聚乙二 醇-二硬脂酷憐脂酷乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇-二棟桐酷憐脂酷乙醇胺(陽G-DP陽）、聚 乙二醇-二油酷憐脂酷乙醇胺、聚乙二醇-棟桐酷油酷憐脂酷乙醇胺、聚乙二醇-二肉豆違酷 憐脂酷乙醇胺等，聚乙二醇-二酸甘油醋或單醋如聚乙二醇-二硬脂酷甘油、聚乙二醇-二棟 桐酷甘油、聚乙二醇-二肉豆違酷甘油等，聚乙二醇-脂肪酸或脂肪酸醋衍生物等如聚乙二 醇-硬脂酸、聚乙二醇-棟桐酸、節澤、賣澤中的至少一種。其中聚乙二醇的分子量為100~ 20000，PEG與脂質部分的連接鍵為但不限于二硫鍵、醋鍵、酸鍵、酷胺鍵等，PEG端基為但不 限于徑基、簇基、氨基或含氮基團、烷氧基等。
[0018] 進一步優選的，所述親水性脂質衍生物選自聚乙二醇-二硬脂酷憐脂酷乙醇胺 (陽G-DS陽）、聚乙二醇-膽固醇班巧酸醋(PEG-C肥MS)、單唾液酸四己糖神經節巧脂(GMi)或 吐溫80中的一種或多種。
[0019] 進一步優選的，聚乙二醇-二硬脂酷憐脂酷乙醇胺(PEG-DSPE)優選采用甲氧基聚 乙二醇憐脂酷乙醇胺(mPEG-DSPE)。
[0020] 綜上，根據w甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇胺作為最優親水性脂質衍生物，則本發 明厚樸酪脂質體，含有如下重量配比的組分：
[0021] 厚樸酪1份、憐脂2.5-11份、膽固醇0.4~3份、甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇胺0.10 ~3份；
[0022] 優選的，厚樸酪1份、憐脂3-10份、膽固醇0.4~1份、甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇胺 0.10 ~0.25 份；
[0023] 優選的，厚樸酪1份、憐脂3.0份、膽固醇0.4份、甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇胺0.15 份。
[0024] 綜上，根據W甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇胺作為最優親水性脂質衍生物，憐脂酷 膽堿作為最優憐脂，則本發明厚樸酪脂質體，含有如下重量配比的組分：
[0025] 厚樸酪1份、憐脂酷膽堿2.5-11份、膽固醇0.4~3份、甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇 胺0.10~3份；
[0026] 優選的，厚樸酪1份、憐脂酷膽堿3-10份、膽固醇0.4~1份、甲氧基聚乙二醇憐脂酷 乙醇胺0.10~0.25份；
[0027] 優選的，厚樸酪1份、憐脂酷膽堿3.0份、膽固醇0.4份、甲氧基聚乙二醇憐脂酷乙醇 胺0.15份。
[0028] 本發明脂質體的原料及用量選擇依據：
[0029] 1)控制親水性脂質衍生物與憐脂的質量比為1:0.84~1:110，優選質量比為1: 20 ~1:40,此時脂質體的粒徑較小且粒度分布均勻，包封率高達90% W上，制劑穩定性良好。
[0030] 2)脂質體中的膽固醇具有雙向調節憐脂雙分子層流動性的作用，因此憐脂和膽固 醇的比例會顯著影響脂質體的膜穩定性和藥物的裝載速度與程度。作為優選方案，厚樸酪 脂質體的處方組成中膽固醇和憐脂的質量比為1:0.84~1:27.5;優選膽固醇和憐脂的質量 比為1:5~1:10,此時脂質體的粒徑較小且粒度分布均勻，包封率高達90% W上，制劑穩定 性良好。
[0031] 本發明厚樸酪脂質體的制備方法包括:薄膜分散法、注入法（乙醇注入法、乙酸注 入法）、超聲波分散法。
[0032] 上述技術方案中，薄膜分散法又稱薄膜蒸發法，操作方法比較簡單，是最早用于脂 質體制備的方法之一。該法優點是適合用于脂溶藥物載藥，制備的脂質體藥物包封率較高， 目前國內上市的紫杉醇脂質體采用本方法制備生產;該法缺點是使用有機溶劑，有機溶劑 除盡比較困難，且較為耗時，工