一種包含高含量ω-3多不飽和脂肪酸的軟膠囊的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種軟膠囊，更具體地，涉及一種包含高含量ω-3多不飽和脂肪酸的 軟膠囊。
【背景技術】
[0002] ω-3多不飽和脂肪酸（PUFA)，是一類對人體健康和智力發育有重大影響的生理 活性物質，其主要組分二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid, ΕΡΑ)和二十二碳六烯酸 (Docosahexaenoic acid, DHA)，具有抑制血小板凝聚、抗血栓、舒張血管、調節血脂、健腦益 智、抗癌、抗炎等多種重要的生理功能，目前，高含量EPA和/或DHA的制品已作為藥品、保 健品得到廣泛的應用。
[0003] ω-3多不飽和脂肪酸的制品主要是將富含EPA和/或DHA的油脂包裹在含有明 膠、甘油和水的膠囊殼中制備成軟膠囊制劑，具有生物利用度高、密封安全、含量準確、外形 美觀等特點，但以明膠制備成的軟膠囊在貯存過程中，明膠分子中氨基酸(主要是賴氨酸和 精氨酸）所含的側鏈集團，容易發生氧化或自氧化反應形成醛基，促發交聯反應，引起明膠 結構中的膠原膠束發生變性，阻礙水分子進入明膠內部，使軟膠囊長時間難以崩解，有效成 分難以釋放，嚴重影響軟膠囊內容物在機體內的吸收和生物利用度；除明膠氧化形成的醛 基外，ω-3多不飽和脂肪酸結構中的多不飽和雙鍵也易發生氧化，形成大量低分子醛，ω-3 多不飽和脂肪酸的含量越高，這種氧化反應越明顯，交聯現象也越嚴重，致使產品在貯存期 內崩解時間明顯延長，尤其ω-3多不飽和脂肪酸的含量高于70%以上時，制備的明膠軟膠 囊其崩解時限往往不能達到國家藥典規定的標準(崩解時間需小于60分鐘）；此外，外界環 境對明膠交聯性質也有顯著性影響，高溫度、高濕度或強紫外線環境均可催化明膠交聯反 應發生，加快明膠交聯反應速度。因此，如何制備具有良好崩解性能的高含量(此處及下文 均指EPA和DHA重量百分含量總和高于70%) ω -3多不飽和脂肪酸軟膠囊，以確保有效成分 在機體內的吸收和利用，一直是該產品的研發技術熱點和難點。
[0004] 為了解決高含量ω-3多不飽和脂肪酸的軟膠囊制劑在貯存期內膠囊殼明膠老化 而導致軟膠囊崩解時間不合格的現象，研究人員對軟膠囊囊殼的配方進行了大量的研究。 CN1929824B公開了一種包含ω-3多不飽和脂肪酸的軟明膠膠囊，特征在于用于制備囊殼 的明膠是由酸預處理膠原源的提取方法提取的A型明膠，該發明人聲稱，與由堿預處理膠 原源的提取方法提取的B型明膠制備的軟膠囊相比，A型明膠交聯并導致膠囊崩解遲緩的 速率更低。本發明申請人按照其專利所述方法，分別用A型明膠和B型明膠制備的膠囊殼 填充含量為84%的ω -3多不飽和脂肪酸，并在高溫高濕（40°C，RH75%)環境下放置3個月 后測定其崩解時間，結果發現無論A型明膠或是B型明膠制備的軟膠囊在60分鐘內均不能 崩解，其交聯老化現象十分嚴重。
[0005] CN101757632B公開了一種具有優異崩解和融變性能的軟膠囊囊殼組合物，該組合 物除含有明膠、甘油和水外，還添加了醇醚類化合物如乙二醇甲醚、丙二醇單乙醚等作為助 崩劑，利用醇醚類化合物上的羥基與明膠肽鏈上的ε-氨基交聯，從而阻緩ε-氨基被氧 化成醛，以防止肽鏈間進一步縮合交聯，從而加快軟膠囊的崩解，但醇醚類化合物多具有毒 性，如乙二醇甲醚慢性中毒會導致神經衰弱綜合征、大細胞性貧血和白細胞減少，長期食用 對人體大腦、內分泌系統和免疫系統等都有不利影響。
[0006] CN1264504C公開了一種含有表面活性劑、抑菌劑和油脂的軟膠囊囊殼膠狀乳液， 通過形成ο/w型乳粒分割包圍明膠肽鏈從而防止其進一步交聯和凝聚，本發明申請人按照 其實施例1所述方法制備包含含量為84%的ω-3多不飽和脂肪酸軟膠囊，結果發現制備的 膠狀乳液極不穩定，放置48小時后容易破乳和分層，影響膠液的膠凝特性和可塑性，以此 膠液壓制的軟膠囊密封性較差，容易破裂和泄露，采用上述專利方法制備的軟膠囊產品合 格率低，造成人力、物資的極大浪費。
[0007] 鑒于現有技術的上述原因，開發一種能夠明顯抑制明膠膠囊交聯老化現象、長期 具有良好崩解性能的高含量ω-3多不飽和脂肪酸軟膠囊是十分必要的，所述軟膠囊長期 放置后其崩解時間能夠滿足、或進一步的明顯優于國家藥典規定的標準，并且制作的膠液 穩定性好，產品合格率高，安全性好。
【發明內容】
[0008] 為了獲得長期具有良好崩解性能的高含量ω-3多不飽和脂肪酸軟膠囊，本發明 提供了以下技術方案： 本發明提供了一種包含高含量ω-3多不飽和脂肪酸的軟膠囊，ω-3多不飽和脂肪酸 中EPA和DHA的重量百分含量總和高于70%，其膠囊殼內層涂布了一層由中鏈甘油三酸酯和 大豆磷脂組成的潤滑劑。
[0009] 所述的中鏈甘油三酸酯與大豆磷脂的重量比為1.5:1~24:1，優選為1.8:1飛：1， 最優選為2.33:1。
[0010] 所述軟膠囊的膠囊殼含有明膠、阿拉伯膠、羥丙甲纖維素、甘露醇、甘油和水。
[0011] 所述軟膠囊的膠囊殼由含有如下組分的膠液制成：
[0012] 所述明膠為A型明膠或者B型明膠。
[0013] 所述膠囊殼中還可以含有遮光劑、抗氧劑和著色劑。
[0014] 所述遮光劑可以是二氧化鈦。
[0015] 所述抗氧劑可以是甘氨酸、焦亞硫酸鈉。
[0016] 所述著色劑可以是氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵橙。
[0017] 所述軟膠囊的膠囊殼可以由如下組分的膠液制成：
[0018] 所述軟膠囊的制備方法為： (1) 將處方量的甘油和水混合均勻，70°C -80°C加熱，加入甘露醇，攪勻； (2) 將明膠與阿拉伯膠加入1)配置的溶液中，繼續加熱攪拌； (3 )羥丙甲纖維素加入少量熱水中，溶解后加入（2 )配置的溶液中，混合均勻，繼續加熱 攪拌，抽真空至膠液澄清并且無氣泡，40°C -60°C保溫待用； (4) 將處方量的大豆磷脂切碎，加至中鏈甘油三酸酯中，攪拌使其溶解； (5) 將ω-3多不飽和脂肪酸和（3)配置的膠液置于軟膠囊壓丸機，壓丸過程中將（4) 配制的潤滑劑涂布于冷卻形成的膠皮內層，壓制軟膠囊，即得。
[0019] 為了減緩高含量ω-3多不飽和脂肪酸軟膠囊放置或貯藏期間明膠交聯的發生， 本發明申請人分別對膠囊內容物和膠囊殼的組成進行了研究。如在含量為77%的ω-3多 不飽和脂肪酸中加入抗氧劑，如丁基羥基甲苯（ΒΗΤ)、丁基羥基茴香醚（BHA)、L-抗壞血酸 棕櫚酸酯、維生素 Ε、茶多酚、卵磷脂等的一種或多種，以減緩ω-3多不飽和脂肪酸的氧化， 減少內容物低分子醛的產生，以期減緩明膠的交聯作用。本發明申請人將上述方法制備的 軟膠囊包裝后置于高溫高濕（40°C，RH75%)環境中，3個月時檢測其崩解時間，結果上述軟 膠囊在60分鐘內均無法崩解。
[0020] 本發明申請人又嘗試在膠囊殼中添加抗氧劑，如Na2S03、NaHS0 3、維生素 C、檸檬酸、 L-半胱氨酸、甘氨酸、EDTA-2Na等中的一種或多種，以減緩明膠自身的氧化反應，延緩膠囊 殼交聯老化，實驗發現，上述在膠囊殼中添加了抗氧劑的軟膠囊，在高溫高濕（40°C，RH75%) 環境中放置3個月后，仍無法在60分鐘內發生崩解，并且加入L-半胱氨酸或檸檬酸的膠囊 殼由黃色變成桔黃色，且加入L-半胱氨酸的膠囊殼發出輕微的臭味，影響了軟膠囊的外觀 和品質。
[0021] 本發明申請人又參考文獻方法，在膠囊殼中添加 CaC03、PEG400、富馬酸、水解蛋 白、山梨醇、丙二醇、羥丙甲纖維素、大豆磷脂等中的一種或多種成分，或者以酰化明膠、植 物膠(如瓜爾膠、卡拉膠、黃原膠、魔芋膠)、高分子聚合物(如乙烯酯聚二醇接枝共聚物、聚 乙烯醇）中的一種或多種（復配）替代明膠，但上述方法制備的高含量ω-3多不飽和脂肪 酸軟膠囊，由于全部或部分替代明膠導致膠體的性能發生改變，有些在高溫高濕（40°C， RH75%)環境中放置3個月出現膠囊漲大、變形的情況，如添加了丙二醇、PEG400的軟膠囊； 有些則出現膠囊硬化或滲漏，如以酰化明膠、聚乙烯醇替代明膠制備的軟膠囊，并且上述膠 囊放置之后，其由于嚴重的明膠交聯作用導致60分鐘無法崩解的現象仍然沒有改善。
[0022] 本發明申請人經過大量的實驗偶爾發現，雖然在膠囊殼中加入大豆磷脂并不能顯 著改變其崩解延遲的現象，但將大豆磷脂溶解于中鏈甘油三酸酯中，將其調配成潤滑劑涂 布于壓制的膠皮內層，卻能起到意想不到的延緩交聯的效果，按此方法制備的高含量ω-3 多不飽和脂肪酸軟膠囊，明膠交聯作用能夠得到有效的抑制，尤其當中鏈甘油三酸酯和大 豆磷脂的重量比為1. 8 :1~6 :1時，制備的膠囊在高溫高濕（40°C，RH75%)下放置至3個月， 崩解時間小于50分鐘，并且將所述軟膠囊在常溫常濕（25°C，RH60%)下長期放置24個月，崩 解時間仍小于50分鐘，能夠滿足國家藥典制定的標準，并且軟膠囊性狀完好，沒有出現硬 化、變色、漏油、變形等現象；更優選的，當中鏈甘油三酸酯和大豆磷脂的重量為2. 33:1時， 配制的潤滑劑粘附力和流動性最好