一種包雙環醇的plga納米顆粒及其制備方法、用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于納米藥物技術領域，具體涉及一種包雙環醇的PLGA納米顆粒及其制 備方法、用途。
【背景技術】
[0002] 雙環醇為中國醫學科學院藥物研究所研制的具有自主知識產權的1類新藥，其普 通片劑于2002年上市銷售，用于慢性病毒性肝炎治療，可明顯改善肝功能、降低轉氨酶，同 時具有一定的抗病毒效果，并停藥后不易反彈。
[0004] 盡管雙環醇臨床療效顯著，但是目前也存在一些不足。由于雙環醇系難溶性藥物， 普通片劑存在口服生物利用度非常低（小于9% )，臨床應用個體差異顯著，療效不穩定等 缺點。臨床研究中發現，志愿者服用雙環醇普通片后，不同個體或者同一個體不同進食條件 均可能導致治療效果的明顯差異，療效不穩定。上述現象的出現與雙環醇難溶于水、易受胃 腸環境及食物等影響、口服生物利用度低相關。
[0005] 聚乳酸羥基乙酸共聚物（PLGA)是由兩種單體-乳酸和羥基乙酸隨機聚合而成，是 目前最好的生物可降解聚合物之一。在眾多用來制備聚合體納米顆粒的聚合物中，PLGA因 其良好的性能而備受關注，如：（1)生物降解和生物相容性；(2)良好的成囊和成膜的性能； (3) 良好的配方和生產方法，適應不同種類的藥物，如親水性或疏水性的小分子或大分子； (4) 可持續緩釋；（5)可進行表面修飾定向傳遞等。在美國，PLGA已通過FDA認證，被正式 作為藥用輔料收錄進美國藥典。
[0006] 不同單體比例可制備出不同類型的PLGA，例如PLGA(50:50)表示該聚合物由50% 乳酸和50%羥基乙酸組成。所有的PLGA都是非定型的，其玻璃化溫度在40-60°C之間。它 能夠溶于大多數有機溶劑中，如：氯化溶劑類、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙腈等。
[0007] 將藥物制備成PLGA納米顆粒能夠提高生物利用度，使藥物穩定釋放，或者經過注 射給藥達到一定程度的肝靶向性，提高藥物療效。經檢索，目前國內外尚無關于雙環醇PLGA 納米顆粒的研究報道。
【發明內容】
[0008] 針對現有臨床需要，本發明的一個目的是提供一種包雙環醇的PLGA納米顆粒，這 種包藥PLGA納米顆粒的粒徑較小、均一，有利于其在生物體內穩定釋放，具有一定的肝靶 向性，有利于提1?療效。
[0009] 本發明的另一個目的是提供上述包雙環醇的PLGA納米顆粒的制備方法，該方法 工藝簡單，產品易得，成本低。
[0010] 本發明的第三個目的是提供上述包雙環醇的PLGA納米顆粒在制備用于治療肝病 的藥物中的用途。
[0011] 為達到以上目的，本發明采用的技術方案是：一種包雙環醇的PLGA納米顆粒，含 有雙環醇、PLGA以及其他藥用輔料。其由包載雙環醇的PLGA有機溶液均勻分散于表面活 性劑水溶液中經乳化、旋蒸、離心分離、凍干制成。
[0012] 其中，包雙環醇的PLGA納米顆粒中雙環醇的質量百分比可以為1-3%，PLGA的質 量百分比可以為3-10%，余量為藥用輔料。
[0013] 進一步，包雙環醇的PLGA納米顆粒的平均粒徑為80-33lnm。優選的平均粒徑為 80_241nm。
[0014] 進一步，所述PLGA是分子量為5000-30萬的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，其結構中 乳酸與乙醇酸的物質的量之比為50:50或者75:25,優選為50:50。
[0015] 進一步，藥用輔料選自蔗糖、甘露醇和淀粉、乳糖中一種或多種，優選為蔗糖。
[0016] 本發明提供的一種包雙環醇的PLGA納米顆粒的制備方法，包括以下步驟：
[0017] (1)將雙環醇和PLGA溶解于有機溶劑中，得到包載雙環醇的PLGA有機溶液，作為 載藥有機相；
[0018] (2)將表面活性劑溶于去離子水中，得到表面活性劑水溶液，作為水化介質；
[0019] (3)將載藥有機相緩慢加入到水化介質中混合，攪拌，形成0/W型乳液；
[0020] (4)將0/W型乳液進行旋轉旋蒸，除去有機溶劑，水浴條件下攪拌，形成包雙環醇 的PLGA納米顆粒懸浮液；
[0021] (5)將包雙環醇的PLGA納米顆粒懸浮液進行離心處理，分出上層清液（主要含表 面活性劑），得到下層的包雙環醇的PLGA納米顆粒沉淀，水洗后，用去離子水分散，加入藥 用輔料，超聲波均勻化處理后，冷凍干燥，即得。
[0022] 進一步，步驟（1)中，所述PLGA是分子量為5000-30萬的聚乳酸-聚乙醇酸共聚 物，其結構中乳酸與乙醇酸的物質的量之比為50:50或者75:25 ;有機溶劑為乙酸乙酯、乙 腈、丙酮或二氯甲烷，優選為二氯甲烷。
[0023] 進一步，雙環醇與PLGA的質量比為I :13-25 ;載藥有機相中PLGA濃度為10-30mg/ mL〇
[0024] 進一步，步驟（2)中，水化介質中表面活性劑濃度為2_8mg/mL。所述表面活性劑為 泊洛沙姆、雙十二烷基二甲基溴化銨、聚乙烯醇或者吐溫80,優選為泊洛沙姆。
[0025] 再進一步，步驟（3)中，載藥有機相與水化介質的混合體積比為I :2_5 ;混合時，將 載藥有機相以l-3mL/min的速度勻速加入到水化介質中。
[0026] 進一步，步驟（4)中，旋蒸在50-60 °C下進行30~40min ;旋蒸后形成的PLGA納米 顆粒懸浮液中包雙環醇的PLGA納米顆粒的平均粒徑為80-331nm。
[0027] 進一步，步驟（5)中，離心分離在10-30°C、25000-30000rpm轉速下進行30-60min。
[0028] 進一步，步驟（5)中，所述藥用輔料選自蔗糖、甘露醇和淀粉中一種或多種。
[0029] 本發明還提供了包雙環醇的PLGA納米顆粒在制備用于治療肝病的藥物中的用 途。
[0030] 進一步，所述藥物的給藥途徑為口服或注射。
[0031] 本發明提供的包雙環醇的PLGA納米顆粒，具有較好的包封率、載藥量；本發明方 法中，可制得平均粒徑較小的包雙環醇的PLGA納米顆粒，理想情況下，平均粒徑可控制在 80-24Inm之間，有利于其在生物體內的穩定釋放，并且具有一定的肝靶向性，有利于提高療 效。
【附圖說明】
[0032] 圖1是實施例1制備的包雙環醇的PLGA納米顆粒粒徑分布圖；
[0033] 圖2是實施例1制備的包雙環醇的PLGA納米顆粒Zeta電位分布圖。
【具體實施方式】
[0034] 下面結合【具體實施方式】對本發明作進一步描述。
[0035] 實施例1
[0036] 實施例1的原料和用量見表1。
[0037] 表 1
[0039] 制