一種米諾地爾泡沫劑及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種米諾地爾泡沫劑及其制備方法與應用。
【背景技術】
[0002] 藥用泡沫劑(foam)是含有一種或多種活性成分，通過啟動閥門噴出，以氣體為介 質的含藥液體和(或）固體物質的細分散體。泡沫劑使用方便，密度小，較其他外用制劑更容 易分布于表皮。目前國外已上市的泡沫釋藥系統主要藥物品種有皮質激素類藥、消毒藥、抗 真菌藥、消炎藥、局部麻醉藥、皮膚洗滌劑和防護劑等。泡沫劑中含有疏水性溶劑，可起到潤 滑皮膚作用;還可含水溶性、油溶性和混懸的活性成分;泡沫劑易擴散，可治療大面積患處， 如臂、腿和乳房等。由于泡沫可有效地分布于皺襞和皺紋內，因而泡沫劑不需額外地涂擦活 性成分即可均勻地分布和被吸收。
[0003] 泡沫劑在歐洲已成功地用于治療中度至嚴重曬傷，就是基于泡沫劑的"最小接觸" 和釋藥方便;而且，當用于諸如頭皮等多毛區時，此種制劑泡沫破裂快，易通過毛干進入角 質層，使用的方便性類似于洗劑和用于頭皮的溶液劑，可增加患者用藥的順應性。泡沫釋藥 系統為飽和溶液，可達到最大濃度梯度和最大熱動力學活性，適宜作為局部用釋藥系統。
[0004] 米諾地爾可延長毛發生長期，使微小化的毛囊發育增大。據實驗研究，在毛囊的體 外培養中，加入米諾地爾可增加培養毛囊的生長時間。毛囊肝細胞生長因子及血管內皮細 胞生長因子是毛乳頭的兩個主要生長因子，對毛發的生長周期有重要的調節作用。Lachger 等報告米諾地爾可上調毛乳頭細胞血管內皮細胞生長因子mRNA的表達。因此認為米諾地爾 通過上述細胞因子刺激、維持毛囊生長和毛乳頭血管形成與功能，從而在治療脫發中起重 要作用6,7。1988年美國FDA批準2%米諾地爾液外用治療男性型雄激素性脫發。2294例18至 50歲男性患者輕至中度頂部脫發，治療12個月后，米諾地爾組毛發數量增加，組織學也證明 米諾地爾組生長的頭發的徑也增加。其后Trancik等在393例男性型雄激素性脫發患者中應 用5%米諾地爾、2%米諾地爾及安慰劑對照，經48個月治療，結果應用5%米諾地爾組毛發 計數比2%米諾地爾組高45%，比安慰劑組高5倍。1997年FDA批準5%米諾地爾溶液可作為 男性型脫發中使用。Price等進行2%、5%米諾地爾、安慰劑及不治療組雙盲對照研究，共觀 察96周，無論是2%還是5%米諾地爾外用在促進毛發生長及增加毛發有效性均高于安慰劑 組及不治療組，療效多發生在治療后2~3個月，但在96周停藥后隨訪4周，又開始出現脫發， 此結果也說明米諾地爾外用治療是促進毛發生長的作用。
[0005]目前在中國上市的米諾地爾劑型有酊劑、溶液、噴霧劑以及搽劑用于治療男性型 脫發和斑禿。
[0006] Minoxidil(米諾地爾)刺激頭發的生長，用于治療雄性激素型禿頭癥。但多數使用 者反饋市場上銷售的溶液劑型，會導致局部皮膚刺激和過敏（因為丙二醇的含量高，溶液劑 中丙二醇的含量為50% );還有使用不方便等。
[0007] Minoxidil泡沫劑(MTF)就是為了克服溶液劑在使用時所出現的一些缺陷研制的。 泡沫劑有其他劑型不可比擬的優勢，表現在：
[0008] (I)泡沫劑密度小，較其它外用制劑(酊劑、溶液、凝膠、噴霧劑)如更容易分布于表 皮，更利于涂沫后藥物散布均勻；
[0009] (2)泡沫劑當用于諸如頭皮等多毛區時更示其優勢，其泡沫破裂快，藥物成分易通 過毛干進入角質層，散布較其他劑型均勻；
[0010] (3)根據毛發的生長周期，脫發治療至少須持續用藥三個月。與其他劑型相比，因 其質輕，使用時異特感少，所用輔料自然揮干，不殘留，因此泡沫劑使用起來更方便，可大大 增加患者長期使用時的順應性。
【發明內容】
[0011] 本發明提供了一種米諾地爾泡沫劑及其制備方法與應用。
[0012] 人們已充分研究了米諾地爾促進毛發生長的作用機制。普通制劑(如落健、蔓迪、 可蘭）易沾污或使用不便，含丙二醇造成過敏現象（比如頭皮發炎紅腫，脫肩，毛囊炎，出油 過多，頭皮極度瘙癢，脫發反而加劇等等），含丙二醇會導致頭發整天偏油，可以看出用過藥 物，并且有異味。而米諾地爾泡沫劑可克服這些缺點，因不含丙二醇一般在60分鐘內吸收并 且大致收干且沒有任何異味，用甘油替代丙二醇，甘油是大多護膚用品的必備成分，因此對 頭皮有滋潤和保護作用。
[0013] 泡沫制備技術可使制劑在室溫保持其"泡沫"結構，但用于皮膚上時快速崩解或 "融化"。這保證了用藥劑量方便地用于頭皮，不需揉擦，不會從額前或頸部流淌下來，在剩 余的頭發內不留粘桐的殘留物。
[0014] -種米諾地爾泡沫劑的制備方法，該方法包括：
[0015] 1、疏水相的制備:硬脂醇、十六醇、混合并加熱熔化，60°C下保溫備用；
[0016] 2、水相的制備:米諾地爾、乙醇、吐溫-60、甘油、適量水混合加熱攪拌溶解，60°C下 保溫備用；
[0017] 3、邊攪拌邊將熱疏水性相緩緩倒入熱水相中，然后以均質機均化，并將均化好的 溶液在攪拌的狀態下降溫至室溫，用枸櫞酸、乳酸調整PH值為6.0;
[0018] 4、將上述混合物灌入氣霧劑容器內，壓入適量(約處方總重的5%)拋射劑。
[0019] 在本發明的優選實施方案中，所述泡沫劑中米諾地爾的含量為約0.01~5 % (w/ ￥)，進一步優選為約2~5%(*/\￥)，特別優選為約2%和5%(￥/\￥)。
[0020] 在本發明的優選實施方案中，所述泡沫劑中有機溶劑選自C1-C4的一元醇。進一步 優選地，一元醇選自C1-C4的醇，例如乙醇、丙醇和丁醇，及其混合物。特別優選地，所述一元 醇為乙醇。優選地，所述多元醇用量為所述泡沫劑質量的30-80% (w/w)，進一步優選為約40 ~60% (w/w)，特別優選為約50% (w/w)。
[0021] 在本發明的優選實施方案中，所述泡沫劑中泡沫載體包括十六醇、硬脂醇、十八十 六醇中一種或幾種，用量為總量的2-9% (w/w)，進一步優選為約2~5% (w/w)，特別優選為 約4% (w/w) 〇
[0022] 在本發明的優選實施方案中，所述泡沫劑中表面活性劑為吐溫60、吐溫65、吐溫80 和聚氧乙稀蓖麻油，優選吐溫60,用量為總量的1~10% (w/w)，特別優選為約2% (w/w)。
[0023]