鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑技術領域，具體的，本發明涉及鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠及 其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 嬰幼兒血管瘤是常見的內皮細胞增生引起的良性腫瘤，新生兒血管瘤的發病率約 為I. 1 %~2. 6%，出現的部位以頭頸額面部居多，約占35%~60%不等。雖然大部分的血 管瘤可自發消退，但其消退期漫長，可能持續5~7年。約有20%的血管瘤無法自然消退， 并且還可能出現多種并發癥，例如潰瘍、出血、感染等。發生于特殊部位的血管瘤，如眶周、 聲門、會陰部，容易引起功能障礙、生長發育受限，嚴重者甚至能威脅生命，給患兒帶來極大 痛苦，所以臨床上趨向于在早期積極地治療。目前治療嬰幼兒血管瘤的方法主要有冷凍、激 光、口服藥物及皮下注射藥物等，但上述治療方式都有各自的弊端并有不同的并發癥。鹽酸 普萘洛爾作為一種經典的非選擇性β -受體阻斷劑，現已被廣泛證實具有治療嬰幼兒血管 瘤的功效，目前研究發現其可通過收縮血管、抑制血管生成、促進血管內皮細胞凋亡來促進 血管瘤的消退。但口服普萘洛爾可能導致低血壓、低血糖、心動過緩等副作用，尤其對嬰幼 兒神經系統有著潛在的不良影響風險。目前普萘洛爾皮膚給藥的技術手段已引起廣泛的關 注，現已發現，在鹽酸普萘洛爾凝膠或乳膏的配制過程中，鹽酸普萘洛爾的濃度增加會使制 劑產品的黏度顯著下降，并出現基質絮凝或分層的現象，無法滿足臨床用藥穩定性的需求。 因此關于鹽酸普萘洛爾外用制劑的研究仍有待加強。
【發明內容】
[0003] 本發明旨在至少在一定程度上解決上述技術問題之一或至少提供一種有用的商 業選擇。為此，本發明的一個目的在于提出一種具有皮膚靶向性、透皮效果好、質量穩定且 無皮膚刺激性的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠。
[0004] 本發明是基于發明人的以下發現而完成的：在淺表型血管瘤中，有的血管瘤雖然 位于皮膚表面，但是在皮膚表面長的厚度比較大，即其外觀表現為瘤體雖然位于體表但在 皮膚表面有突出明顯。這種情況下經皮給藥治療，如果是普通的透皮給藥治療如鹽酸普萘 洛爾凝膠或乳膏，藥物透過皮膚開始發揮作用，即最表面的血管瘤最早開始萎縮，病變組織 開始變硬甚至結痂，因為病變部位皮膚組織的變硬會嚴重影響藥物的透皮效果，導致后期 治療時藥物很難通過變硬的皮膚組織，無法對病變部位中部及底部的血管瘤形成有效治 療。因此，采用常規的、普通的透皮給藥制劑，局限了鹽酸普萘洛爾外用制劑的臨床應用。
[0005] 在本發明的一個方面，本發明提供了一種鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠。根據本發明 的實施例，該鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠包括：鹽酸普萘洛爾；以及藥學上可接受的藥用賦 形劑。發明人發現，本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠通過載體設計，使得鹽酸普萘洛爾藥 物從亞微乳液滴中緩慢、持續釋放，使病變部位從接近皮膚表面的上部、延伸至中部、下部 都可以同時得到有效的治療，徹底治愈皮膚表面突起明顯、厚度較大的淺表型嬰幼兒血管 瘤，實現了對淺表型嬰幼兒血管瘤的皮膚靶向給藥治療，并有效解決現有藥物療效低、副作 用大，透皮吸收率低的問題。
[0006] 本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠能夠高效的將鹽酸普萘洛爾傳送到皮膚組織， 使藥物緩慢釋放，可有效治療嬰幼兒血管瘤。本發明含有卵磷脂對皮膚有濕潤作用，可使皮 膚保持光滑，且無皮膚刺激性，尤其適合皮膚易過敏的嬰幼兒患者使用。
[0007] 根據本發明的實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，按照重量份數，所 述每100重量份鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠包含：鹽酸普萘洛爾0. 5~10重量份、油3~10 重量份、表面活性劑〇. 5~20重量份、助表面活性劑1~20重量份、滲透促進劑0. 1~15重 量份、凝膠基質〇. 3~20重量份（凝膠基質溶脹后，加入適量的pH值調節劑調節pH5. 5~ 6. 5)、以及余量的水。
[0008] 根據本發明的一些實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，所述油為選 自大豆油、液態的C 8-C16脂肪酸及其酯、植物油及其甘油酯、酯化的玉米油與聚乙二醇反應 得到的酯基轉移的乙氧基植物油的至少一種。
[0009] 根據本發明的一些實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，所述表面活 性劑為選自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯（聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨 酯80)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯一 聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物、二-(2-乙基己基）琥珀酸酯磺酸鈉、泊洛沙姆的至少一種。
[0010] 根據本發明的一些實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，所述助表面 活性劑為選自乙醇、丙二醇、異丙醇、丙三醇、正丁醇、三醋酸甘油酯、甘油的至少一種。
[0011] 根據本發明的一些實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，所述凝膠基 質為選自卡波姆、纖維素衍生物、黃原膠、阿拉伯膠、角叉菜膠、海藻酸鈉的至少一種。
[0012] 根據本發明的一些實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，所述滲透促 進劑為選自氮酮、薄荷腦、冰片、樟腦、檸檬油精、羥苯甲酮的至少一種。
[0013] 根據本發明的實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，藥學上可接受的 藥用賦形劑可以進一步含有適量的PH值調節劑。
[0014] 根據本發明的一些實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，所述pH值調 節劑為選自三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀的至少一種。
[0015] 由此，所述輔料對皮膚無刺激性，鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠在皮膚上易涂展，易水 洗，使用方便。同時，利用羥苯甲酮作為滲透促進劑，提高了鹽酸普萘洛爾對皮膚的穿透性， 使鹽酸普萘洛爾透過皮膚的吸收率提高。
[0016] 根據本發明的一些實施例，在本發明所述制備鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，優選 本發明所述的表面活性劑用量為4~8重量份（重量百分比為4%~8% )，最優選本發明 所述的表面活性劑用量為6重量份（重量百分比為6% )，當本發明所述的表面活性劑用量 為6%時，多分散指數最小，粒徑分布最均勻。
[0017] 本發明的發明人意外的發現，當助表面活性劑為丙二醇和甘油的混合，且丙二醇 和甘油的質量比例為1 :1時，多分散指數最小，粒徑分布最均勻。故最優選在本發明中，丙 二醇和甘油的質量比例為1 :1。
[0018] 本發明的發明人意外的發現，當凝膠基質為羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素鈉的混 合時，多分散指數較小，粒徑分布較均勻。且當羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素鈉的質量比例 為1 :1時，多分散指數最小，粒徑分布最均勻。故最優選在本發明中，羥丙甲纖維素和羧甲 基纖維素鈉的質量比例為1 :1。
[0019] 根據本發明的實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，按照重量份數，所 述每100重量份鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠包含：鹽酸普萘洛爾0. 5~10重量份、大豆油3~ 10重量份、表面活性劑0. 5~10重量份、助表面活性劑1~20重量份、羥苯甲酮0. 1~15 重量份、凝膠基質〇. 3~20重量份（凝膠基質溶脹后，加入適量的三乙醇胺調節Ph5. 5~ 6. 5)、以及余量的水。
[0020] 根據本發明的一些實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，優選表面活 性劑為選自卵磷脂、泊洛沙姆的至少一種。
[0021] 根據本發明的一些實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，優選助表面 活性劑為選自丙二醇、甘油的至少一種。
[0022] 根據本發明的一些實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，優選凝膠基 質為選自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉的至少一種。
[0023] 根據本發明的一些實施例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，凝膠基質在 用水溶脹后，需加入適量的pH調節劑三乙醇胺調節pH5. 5~6. 5。
[0024] 發明人通過篩選意外地發現，具有上述比例的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠能夠表現 出比其他比例更優越的藥物性能、且該凝膠劑的質量穩定、療效穩定，安全可靠，在皮膚上 易涂展、易水洗、使用方便，且透皮吸收率較高。
[0025] 根據本發明的一個具體示例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，按照重量 份數，所述每100重量份鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠包含：鹽酸普萘洛爾〇. 5重量份、大豆油 3重量份、卵磷脂3重量份、泊洛沙姆3重量份、甘油1重量份、羥苯甲酮5重量份、羧甲基纖 維素鈉20重量份（凝膠基質溶脹后，加入適量的三乙醇胺調節pH5. 5)、以及余量的水。
[0026] 根據本發明的一個具體示例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，按照重量 份數，所述每100重量份鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠包含：鹽酸普萘洛爾1重量份、大豆油4 重量份、泊洛沙姆〇. 5重量份、丙二醇10重量份、甘油10重量份、輕苯甲酮10重量份、輕丙 甲纖維素10重量份、羧甲基纖維素鈉10重量份（凝膠基質溶脹后，加入適量的三乙醇胺調 節pH6. 5)、以及余量的水。
[0027] 根據本發明的一個具體示例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，按照重量 份數，所述每100重量份鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠包含：鹽酸普萘洛爾2. 5重量份、大豆油 5重量份、聚氧乙稀氫化蓖麻油6重量份、丙二醇5重量份、甘油5重量份、輕苯甲酮6重量 份、羥丙甲纖維素5重量份、羧甲基纖維素鈉5重量份（凝膠基質溶脹后，加入適量的三乙 醇胺調節PH6. 0)、以及余量的水。
[0028] 根據本發明的一個具體示例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，按照重量 份數，所述每100重量份鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠包含：鹽酸普萘洛爾5重量份、大豆油10 重量份、卵磷脂2重量份、聚氧乙稀氫化蓖麻油2重量份、丙二醇7. 5重量份、甘油7. 5重量 份、羥苯甲酮0. 1重量份、羥丙甲纖維素7. 5重量份、羧甲基纖維素鈉7. 5重量份（凝膠基 質溶脹后，加入適量的三乙醇胺調節PH6. 0)、以及余量的水。
[0029] 根據本發明的一個具體示例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，按照重量 份數，所述每100重量份鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠包含：鹽酸普萘洛爾5重量份、大豆油10 重量份、卵磷脂5重量份、丙二醇5重量份、甘油5重量份、羥苯甲酮2重量份、羥丙甲纖維素 5重量份、羧甲基纖維素鈉5重量份（凝膠基質溶脹后，加入適量的三乙醇胺調節pH6. 5)、 以及余量的水。
[0030] 根據本發明的一個具體示例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，按照重量 份數，所述每100重量份鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠包含：鹽酸普萘洛爾5重量份、大豆油10 重量份、泊洛沙姆6重量份、丙二醇10重量份、甘油10重量份、羥苯甲酮2重量份、羥丙甲 纖維素5重量份、羧甲基纖維素鈉5重量份（凝膠基質溶脹后，加入適量的三乙醇胺調節 PH5. 5)、以及余量的水。
[0031] 根據本發明的一個具體示例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，按照重量 份數，所述每100重量份鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠包含：鹽酸普萘洛爾7. 5重量份、大豆油 6重量份、泊洛沙姆10重量份、丙二醇5重量份、甘油5重量份、羥苯甲酮8重量份、羥丙甲 纖維素5重量份、羧甲基纖維素鈉5重量份（凝膠基質溶脹后，加入適量的三乙醇胺調節 PH6.0)、以及余量的水。
[0032] 根據本發明的一個具體示例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，按照重量 份數，所述每100重量份鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠包含：鹽酸普萘洛爾10重量份、大豆油8 重量份、卵磷脂10重量份、丙二醇6重量份、羥苯甲酮15重量份、羥丙甲纖維素0. 3重量份 (凝膠基質溶脹后，加入適量的三乙醇胺調節PH6. 5)、以及余量的水。
[0033] 根據本發明的一個具體示例，在本發明的鹽酸普萘洛爾亞微乳凝膠中，按照