鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑及 其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 嬰幼兒血管瘤是常見的內皮細胞增生引起的良性腫瘤，新生兒血管瘤的發病率約 為I. 1 %~2. 6%，出現的部位以頭頸額面部居多，約占35%~60%不等。雖然大部分的血 管瘤可自發消退，但其消退期漫長，可能持續5~7年。約有20%的血管瘤無法自然消退， 并且還可能出現多種并發癥，例如潰瘍、出血、感染等。發生于特殊部位的血管瘤，如眶周、 聲門、會陰部，容易引起功能障礙、生長發育受限，嚴重者甚至能威脅生命，給患兒帶來極大 痛苦，所以臨床上趨向于在早期積極地治療。目前治療嬰幼兒血管瘤的方法主要有冷凍、激 光、口服藥物及皮下注射藥物等，但上述治療方式都有各自的弊端并有不同的并發癥。
[0003] 普萘洛爾作為一種經典的非選擇性β -受體阻斷劑，現已被廣泛證實具有治療嬰 幼兒血管瘤的功效，目前研究發現其可通過收縮血管、抑制血管生成、促進血管內皮細胞凋 亡來促進血管瘤的消退。但口服普萘洛爾可能導致低血壓、低血糖、心動過緩等副作用，尤 其對嬰幼兒神經系統有著潛在的不良影響風險。為降低臨床上口服普萘洛爾全身系統吸收 帶來的副作用、提高用藥安全性，皮膚病患部位給藥、提高局部血藥濃度將是一種有效的技 術改進。
[0004] 因此，普萘洛爾仍有待進一步研究。
【發明內容】
[0005] 本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的 一個目的在于提出了一種藥物含量高、透皮性能好、制劑質量穩定且皮膚刺激性小的鹽酸 普萘洛爾外用凝膠制劑。
[0006]目前，鹽酸普萘洛爾相關外用制劑的專利中鹽酸普萘洛爾的質量百分比濃度范圍 在0.012%~10%之間，未見有更高濃度的鹽酸普萘洛爾皮膚給藥制劑專利及文獻報道， 也均未有鹽酸普萘洛爾含量多3%的制劑質量穩定性相關研究。
[0007] 根據本發明的一個方面，本發明提出了一種鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑。根據本 發明的實施例鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑包含：至少3重量％的鹽酸普萘洛爾。
[0008] 本發明的發明人首次提出了鹽酸普萘洛爾含量為3重量％以上的外用制劑。需要 說明的是，在本文中，如果沒有明確說明，則所提到的"重量％ "均是基于"鹽酸普萘洛爾外 用凝膠制劑"的總重量。臨床上，血管瘤基于其位于皮下深度分為3類：淺表斑塊型（65% )、 深在皮下型（15% )和混合型（20% )。如果透皮給藥治療，深在皮下型及混合型需要載體 有更好的穿透能力及更大的藥物濃度才能起到較好的療效。因此，根據本發明的實施例的 鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑可以含有高達3重量％以上的鹽酸普萘洛爾，由此，可以進一 步提高血管瘤的治療效率，尤其是混合型及深在皮下型血管瘤。
[0009] 根據本發明的實施例，該鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑優選地3-16重量％的鹽酸 普萘洛爾。另外，可選地，還可以包含10-35重量％的凝膠基質；3-13重量％的透皮促滲劑； 2-12重量％的保濕劑；0. 02-0. 2重量％的抑菌劑；以及余量的水。發明人驚奇地發現，該鹽 酸普萘洛爾外用凝膠制劑能夠有效地提高血管瘤的治療效率，尤其是混合型及深在皮下型 血管瘤，同時還可以表現出優異的穩定性。
[0010] 發明人在研究過程中發現，在鹽酸普萘洛爾凝膠的配制過程中，鹽酸普萘洛爾的 濃度增加會使制劑產品的黏度顯著下降，并出現基質絮凝或分層的現象，無法滿足臨床用 藥穩定性的需求。因此，為了達到能夠有效治療深在皮下型及混合型的血管瘤，本發明從 增大藥物透過量、提高制劑穩定性，提高藥效等方面出發，對鹽酸普萘洛爾的新劑型進行研 究，制備得到的具有上述處方的鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑，該制劑外觀呈乳白色半固體 凝膠狀，pH值為4. 0-6. 5,凝膠稀釋100倍后的液滴平均粒徑為200-700nm。發明人發現該 制劑具有良好的透皮性、穩定性且載藥濃度高，對皮膚刺激性小，使用方便等優點，尤其對 嬰幼兒混合型及深在皮下型血管瘤具有顯著的治療效果。
[0011] 根據本發明的具體實施例，上述鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑可以包含：6-14重 量％的鹽酸普萘洛爾；14-23重量％的凝膠基質；4-10重量％的透皮促滲劑；6-10重量％ 的保濕劑；〇. 04-0. 1重量％的抑菌劑；以及余量的水。由此，可以進一步提高鹽酸普萘洛爾 外用凝膠制劑治療血管瘤的治療效率，尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治療效率，同 時還可以進一步提尚制劑的穩定性。
[0012] 根據本發明的具體實施例，所述凝膠基質為選自泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊 洛沙姆407中的至少一種。由此，可以進一步提高鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑治療血管瘤 的治療效率，尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治療效率，同時還可以進一步提高制劑 的穩定性。
[0013] 根據本發明的具體實施例，所述透皮促滲劑為選自月桂氮卓酮、肉豆蔻酸異丙脂、 薄荷腦中的至少一種。由此，可以進一步提高鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑治療血管瘤的治 療效率，尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治療效率，同時還可以進一步提高制劑的穩 定性。
[0014] 根據本發明的具體實施例，所述保濕劑為選自丙二醇、甘油和山梨醇中的至少一 種，優選地，所述保濕劑為丙二醇。由此，可以進一步提高鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑治療 血管瘤的治療效率，尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治療效率，同時還可以進一步提 尚制劑的穩定性。
[0015] 根據本發明的具體實施例，所述抑菌劑為選自山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和 苯甲酸鈉中的至少一種，優選地，所述抑菌劑為山梨酸。由此，可以進一步提高鹽酸普萘洛 爾外用凝膠制劑治療血管瘤的治療效率，尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治療效率， 同時還可以進一步提尚制劑的穩定性。
[0016] 根據本發明的實施例，所述鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑的pH值為4. 0-6. 5,所述 鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑稀釋100倍后的液滴具有200-700nm的平均粒徑。由此，可以 進一步提高鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑治療血管瘤的治療效率，尤其是混合型及深在皮下 型血管瘤的治療效率，同時還可以進一步提高制劑的穩定性。
[0017] 在鹽酸普萘洛爾外用凝膠制劑的研究過程中，發明人發現，當鹽酸普萘洛爾的含 量接近或者超過3重量％時，凝膠基質（例如卡泊姆凝膠）會由于發生絮凝而產生分層。 發明人發現，如果采用纖維素類材料作為凝膠基質時（如羥丙基甲基纖維素），含有接近或 者超過3重量％的普萘洛爾的凝膠在放置一個月后樣品外觀會呈不均勻的乳白色，出現基 質、水、促滲劑分層的現象。并且普萘洛爾的濃度越高，凝膠基質的穩定性就越差。發明人 意外地發現，在采用泊洛沙姆作為凝膠基質時，通過選擇特定的促滲劑（如月桂氮卓酮、肉 豆蔻酸異丙脂、薄荷腦等），可以使含鹽酸普萘洛爾的泊洛沙姆溶液由透明粘稠液體變為 乳白色半固體凝膠，且當普萘洛爾的含量高達16%時，采用泊洛沙姆為基質的凝膠制劑在 24個月的長期穩定性考察中依然很穩定。另外，發明人意外地發現，當采用特定的促滲劑 時，由于泊洛沙姆凝膠基質在促滲劑的作用下粘度顯著增加，因此，可以減少凝膠基質的用 量，避免因凝膠基質濃度過大而導致的藥物擴散系數減小、透皮效果差的問題。根據本發明 的實施例，本發明制備的鹽酸普萘洛爾凝膠制劑稀釋100倍后進行粒