用于防止手術切口部位感染的抗微生物組合物及方法
【專利說明】用于防止手術切口部位感染的抗微生物組合物及方法
[0001] 相關申請的交叉參考
[0002] 本申請要求于2013年11月8日提交的美國臨時申請號61/901737的申請日的權 益，所述申請的公開內容在此通過參考并入本文中。
【背景技術】
[0003] 一種示例性外科程序如正中胸骨切開術，其中沿著胸骨進行縱向內切開，之后胸 骨本身被分開或裂開。該程序提供到屯、臟和肺的通路W進行進一步的外科程序如屯、臟植 入、先天性屯、臟崎形的糾正或冠狀動脈搭橋手術。在已經完成外科手術后，通常在線或金 屬帶的輔助下將胸骨閉合。胸骨骨緣和縫隙隨后用止血劑覆蓋和填充。最常使用的止 血劑是骨蠟（蜜蜂蠟），盡管事實是骨蠟已被報道提高感染、引起異物反應、和抑制骨生 長（R址manian等，AmJCardiol(美國屯、臟病學雜志），100(11):1702-1708, 2007;Fakin 等，InfectControlHosp化idemiol(醫院流行病學感染控制）28(6) :655-660, 2007;和 Cr油tree等，SeminThoracCardiovascSurg.(中華胸屯、血管外科雜志），16(1) :53-61, 2004)〇
[0004] 傷口部位、胸骨和/或內部腔室可在外科手術和閉合期間的任何時間被細菌污 染。盡管表面的胸骨傷口感染可能內部和自身與高的死亡率無關，但是運些感染可傳染至 骨胸骨本身且引起骨髓炎。感染向縱隔膜的進一步傳染導致縱隔炎。
[0005] 縱隔炎是導致包含屯、臟、大血管、氣管、食管、胸腺、淋己結和結締組織的肺之間的 區域的溶脹和炎癥的感染。縱隔炎是如果被識別的太晚或治療不當則死亡率極其高的威脅 生命的狀況。胸骨切開術傷口在約0.5%~約9%的屯、臟直視程序中變得感染，且盡管瓣關 閉也具有約8%~約15%的相關死亡率。與正中胸骨切開術相關的深部胸骨傷口感染（骨 和縱隔炎）率在約0. 5%~約5%的范圍內，且相關的死亡率與實施的外科手術類型無關也 高達22%。
[0006] 縱隔炎被分類為急性的或慢性的。慢性硬化（或纖維化）縱隔炎起因于縱隔膜的 長期炎癥，導致無細胞膠原和纖維組織在胸內或圍繞中央血管和氣道的生長。急性縱隔炎 通常起因于食管穿孔或正中胸骨切開術。
[0007] 縱隔炎不必產生于外科程序。例如，食管穿孔是在食管中的孔，其允許食管的內含 物進入到縱隔膜即胸中的周圍區域中，并且經常導致縱隔膜的感染即縱隔炎。對于進行例 如小于24小時的早期診斷和在24小時內完成外科手術的患者，存活率是約90%。然而，當 治療延遲時，該存活率降至約50%。
[0008] 通常在外科程序中采用止血劑如骨蠟W提供細菌進入胸骨或經胸骨進入的物理 屏障，然而它們的炎癥性質可實際上提高細菌生長。更有效的治療應采用藥理學W及物理 方法W防止創面床的污染。
[0009] 盡管預防性抗生素是大多數外科程序之前的護理標準，但是單獨IV抗生素在降 低胸骨傷口感染和縱隔炎的發生率方面并不是非常有效。另外，由于在胸骨傷口部位不 存在高的局部濃度，所W對抗生素耐性也存在著越來越多的擔憂（Carson等，JAmColl Cardiol(美國屯、臟病學會雜志）40:418-423, 2002)。發生深部胸外科部位感染的患者遭受 比未感染的患者多$20927的平均費用，并且與未感染患者的5或6天相比遭受27天的平 均住院長度。
[0010] 自2009年始，與治療急性縱隔炎相關的費用將不為醫療保險所覆蓋。參見于2007 年8月22日在聯邦公報值巧artmentof化alth和HumanServices(衛生與公眾服務部）， 2007,第72卷，第 162期）中公布的CentersforMedicare&MedicaidServicesInpatient Prospective化ymentSystem(醫療保險和醫療補助服務中屯、住院前瞻性支付系統）。
[0011] 因此，對于用于防止可產自外科程序的感染如縱隔炎的抗微生物組合物及使用其 的方法存在需求。
【發明內容】
[0012] 本發明提供包括至少一種抗生劑的局部組合物，用于施加至經受正中胸骨切開術 或危害胸骨的其它程序的患者中的切口部位。如本文中使用的，局部指的是將制劑施加到 對象表面的間隙內、在間隙頂部、或在間隙中，即施加至對象的內表面或外表面。表面可W 是內骨的表面、手術切開內骨的邊緣、內部器官的表面、內部肌肉的表面或切口部位的表 面。特別地，局部包括配制成在實施正中胸骨切開術之后施加至正中胸骨切開術切緣的內 部，即施加至胸骨骨緣和縫隙。局部還包括施加至食管穿孔的表面。局部還包括施加至表 皮。本發明的組合物可由任何合適的材料制成且優選配制成糊劑、油灰、乳膏、油膏、泡沫或 凝膠。本發明的組合物在例如屯、臟外科手術中的應用極大地降低了導致縱隔炎的感染。
[0013] 本發明的一個方面提供抗微生物組合物，該組合物包括至少一種生物可再吸收的 聚合物如酪氨酸衍生的聚醋酷胺和至少一種抗微生物劑，其中該組合物被配制成局部施用 至對象中的食管穿孔或對象中的正中胸骨切開術切口部位，并且其中抗微生物劑W抑制該 部位的細菌定植和/或對象中縱隔炎、胸骨傷口感染或深部傷口感染發生的有效量存在。 在優選的實施方式中，在使用標準技術閉合在對象的胸骨之間和頂部施加組合物。運種組 合物的局部制劑包括但不限于油灰、糊劑、凝膠、泡沫、油劑或乳膏。在某些實施方式中，該 組合物還包括粘結劑。
[0014] 運些組合物的某些實施方式還包括骨誘導劑。運些組合物的其它實施方式還包括 骨引導劑。示例性骨生長促進物質包括憐酸巧、脫礦質骨基質、膠原或徑憐灰石。
[0015] 在運些組合物的某些實施方式中，粘結劑是聚環氧燒控，例如聚乙二醇（PEG)或 聚丙二醇，包括其共聚物。在特定實施方式中，粘結劑是PEG400。在其它實施方式中， 粘結劑是聚環氧乙燒（PE0)和聚環氧丙烷（PP0)的嵌段共聚物，例如從BASF可獲得的 Pluronic.RTM.Ξ嵌段陽0/PP0共聚物。在某些實施方式中，本文中的組合物是部分地生物 可再吸收的。在其它實施方式中，該組合物是完全地生物可再吸收的。
[0016] 抗微生物劑可包括非毒性且可直接用于內部器官的抗生素、防腐劑和消毒劑。示 例性抗生劑包括四環素類、青霉素類、大環內醋類、利福平及其組合。在某些實施方式中，該 組合物包括抗生劑如米諾環素和利福平的組合。
[0017] 在某些實施方式中，本發明的組合物包括酪氨酸衍生的聚醋酷胺和選自如下的至 少一種另外的聚合物：聚乳酸，聚徑基乙酸，聚α-丙交醋）任LLA)，聚化k丙交醋）（PLA) 聚徑基乙酸[聚乙交醋（PGA)]，聚α-丙交醋-共-0,k丙交醋）任LLA/PLA)，聚α-丙 交醋-共-乙交醋）任LLA/PGA)，聚化k丙交醋-共-乙交醋）（PLA/PGA)，聚（乙交 醋-共-碳酸Ξ亞甲基醋）（PGA/PTMC)，聚化k丙交醋-共-己內醋）（PLA/P化)，聚（乙 交醋-共-己內醋）（PGA/P化)，聚（氧雜）醋，聚環氧乙燒（PEO)，聚二氧環己酬（PDS)，聚 延胡索酸亞丙醋，聚（谷氨酸乙醋-共-谷氨酸），聚（谷氨酸叔下氧幾基甲醋），聚己內 醋（P化)，聚己內醋-共-丙締酸下醋，聚徑基下酸醋（P皿T)，聚徑基下酸醋，聚（憐臘）， 聚（憐酸醋），聚（氨基酸），聚縮酪酸膚，聚亞氨基碳酸醋，聚[(97. 5%碳酸二甲基-Ξ亞 甲基醋）-共-(2. 5 %碳酸Ξ亞甲基醋）]，聚（原酸醋），酪氨酸衍生的聚碳酸醋，酪氨酸衍 生的聚亞氨基碳酸醋，酪氨酸衍生的聚憐酸醋，聚環氧乙燒，聚環氧燒控和徑丙基甲基纖維 素。
[0018] 本發明的另一個方面提供在對象例如人類中防止縱隔炎、胸骨傷口感染或深部傷 口感染的方法，其中將包括聚合物和至少一種抗微生物劑的抗微生物組合物施加至對象中 的食管穿孔或對象中的正中胸骨切開術切口部位，其中所述至少一種抗微生物劑W防止對 象中縱隔炎、胸骨傷口感染或深部傷口感染發生的有效量存在。就"防止"縱隔炎來講，我 們指的是基本上抑制微生物生長（例如，如本文中所述，通過提供足夠量的抗微生物劑W 抑制細菌生長）使得縱隔炎的發生率顯著降低，例如降低至少約10%，例如至少約10%，至 少約20 %，至少約30 %，至少約40 %，至少約50 %，至少約60 %，至少約70 %，至少約80 %， 至少約90 %或至少約95%。
[0019] 在本方法的某些實施方式中，該組合物還包括粘結劑，例如聚乙二醇（PEG)。在特 定實施方式中，PEG是PEG400。在本方法的其它實施方式中，該組合物還包括骨誘導劑。在 本方法的其它實施方式中，該組合物還包括骨引導劑。在本方法的某些實施方式中，該聚合 物是酪氨酸衍生的聚醋酷胺。在本方法的某些實施方式中，該聚合物是至少兩種聚合物的 滲合物。在本方法的某些實施方式中，該聚合物是酪氨酸衍生的聚醋酷胺與選自如下的至 少一種另外的聚合物的滲合物：聚乳酸，聚徑基乙酸，聚α-丙交醋）任LLA)，聚化k丙交 醋）（PLA)聚徑基乙酸[聚乙交醋（PGA)]，聚α-丙交醋-共-D，k丙交醋）任LLA/PLA)，聚 α-丙交醋-共-乙交醋）任LLA/PGA)，聚化k丙交醋-共-乙交醋）（PLA/PGA)，聚（乙 交醋-共-碳酸Ξ亞甲基醋）（PGA/PTMC)，聚化k丙交醋-共-己內醋）（PLA/P化)，聚 (乙交醋-共-己內醋）（PGA/P化)，聚（氧雜）醋，聚環氧乙燒（PE0)，聚二氧環己酬（PDS)， 聚延胡索酸亞丙醋，聚（谷氨酸乙醋-共-谷氨酸），聚（谷氨酸叔下氧幾基甲醋），聚己內 醋（P化)，聚己內醋-共-丙締酸下醋，聚徑基下酸醋（P皿T)，聚徑基下酸醋，聚（憐臘）， 聚（憐酸醋），聚（氨基酸），聚縮酪酸膚，聚亞氨基碳酸醋，聚[(97. 5%碳酸二甲基-Ξ亞 甲基醋）-共-(2. 5 %碳酸Ξ亞甲基醋）]，聚（原酸醋），酪氨酸衍生的聚碳酸醋，酪氨酸衍 生的聚亞氨基碳酸醋，酪氨酸衍生的聚憐酸醋，聚環氧乙燒，聚環氧燒控和徑丙基甲基纖維 素。
[0020] 在本方法的某些實施方式中，該聚合物組合物可各種形式遞送至患者。在某 些實施方式中，組合物被配制為糊劑。在其它實施方式中，組合物被配制為油灰。其它示例 性制劑包括泡沫、凝膠、油膏或乳膏。在某些實施方式中，組合物是部分地生物可再吸收的。 在其它實施方式中，組合物是完全地生物可再吸收的。在其它實施方式中，組合物是生物可 再吸收的和改型的。
[0021]本發明的另一方面提供防止對象中縱隔炎的方法，其中將包含酪氨酸衍生的聚醋 酷胺、粘結劑和至少一種抗微生物劑的油灰施加至對象中的食管穿孔或對象中的胸骨切開 術，其中所述至少一種抗微生物劑W防止對象中縱隔炎發生的有效量存在。
[0022] 在一個方面，生物可再吸收聚合物藥物粒子包含至少一種生物可再吸收聚合物和 至少一種抗微生物劑。該粒子可被配制成局部施用至對象中的手術切口部位。所述至少一 種抗微生物劑W抑制對象中縱隔炎發生的有效量存在。
[0023] 在一個方面，所述至少一種抗微生物劑選自抗生素、防腐劑和消毒劑。在一個方 面，抗生素選自四環素類、青霉素類、大環內醋類、利福平及其組合。在一個方面，抗生素包 含米諾環素和利福平的組合。在一個方面，粒子內米諾環素和利福平的量的范圍為粒子的 約5重量％~約10重量％。在一個方面，按粒子內米諾環素的重量計，總米諾環素的量的 約50%~約80%在約2小時~約8小時的時間內釋放。在一個方面，按粒子內利福平的重 量計，利福平總量的約40%~約80%在2小時~8小時的時間內釋放。
[0024] 在一個方面，所述至少一種生物可再吸收聚合物是酪氨酸衍生的聚醋酷胺。在一 個方面，所述酪氨酸衍生的聚醋酷胺是酪氨酸衍生的聚醋酷胺的P22家族的成員。在一個 方面，在酪氨酸衍生的聚醋酷胺的P22家族中約5%~約40%的重復單元是游離酸。在一個 方面，在酪氨酸衍生的聚醋酷胺的P22家族中約27. 5%的重復單元是游離酸。在一個方面， 所述生物可再吸收聚合物的重均分子量（Mw)范圍為約10000道爾頓值a)~約lllOOODa。 在一個方面，所述生物可再吸收聚合物的數均分子量（Μη)范圍為約5000化~約48000Da。 在一個方面，所述生物可再吸收聚合物的多分散指數（PDI)范圍為約1. 30~約2. 50。在一 個方面，粒子的尺寸范圍為約1. 5微米（μm)~約50μm。在一個方面，抗微生物組合物包 含一種或多種生物可再吸收聚合物藥物粒子和至少一種聚合物。聚合物藥物粒子包括至少 一種生物可再吸收聚合物和至少一種抗微生物劑。該組合物被配制成局部施用至對象中的 外科開術切口部位。所述至少一種抗微生物劑W抑制對象中縱隔炎發生的有效量存在。
[00巧]在一個方面，所述至少一種抗微生物劑選自抗生素、防腐劑和消毒劑。在一個方 面，抗生素選自四環素類、青霉素類、大環內醋類、利福平及其組合。在一個方面，抗生素包 含米諾環素和利福平的組合。在一個方面，粒子內的米諾環素和利福平的量在粒子的約5 重量％~約10重量％范圍內。在一個方面，粒子內的米諾環素和利福平的量在組合物的約 1. 5重量％~約3. 5重量％范圍內。在一個方面，所述至少一種生物可再吸收聚合物是酪氨 酸衍生的聚醋酷胺。在一個方面，所述酪氨酸衍生的聚醋酷胺是酪氨酸衍生的聚醋酷胺的 P22家族的成員。在一個方面，在酪氨酸衍生的聚醋酷胺的P22家族中約5%~約40%的重 復單元是游離酸。在一個方面，在酪氨酸衍生的聚醋酷胺的P22家族中約27. 5%的重復單 元是游離酸。在一個方面，所述生物可再吸收聚合物的重均分子量（Mw)范圍為約10000道 爾頓值a)~約11lOOODa。在一個方面，所述生物可再吸收聚合物的數均分子量（Μη)范圍 為約5000化~約48000Da。在一個方面，所述生物可再吸收聚合物的多分散指數（PDI)范 圍為約1. 30~約2. 50。在一個方面，粒子的尺寸范圍為約1. 5微米（μm)~約50μm。
[0026] 在一個方面，組合物被配制成油灰或糊劑。在一個方面，所述至少一種聚合物包括 基于聚二氧環己酬的聚合物。在一個方面，按組合物中利福平的重量計，總利福平含量的約 5%~約20%在約2~約8小時的時間內釋放。在一個方面，按組合物中利福平的重量計，總 利福平含量的約30%~約100%在約24小時后釋放。在一個方面，按組合物中米諾環素的 重量計，總米諾環素含量的約5%~約40%在約2~約8小時的時間內釋放。在一個方面， 按組合物中米諾環素的重量計，總米諾環素含量的約50%~約95%在約24小時后釋放。 在一個方面，所述至少一種聚合物包括基于環氧燒控的無規聚合物。在一個方面，按組合物 中利福平的重量計，總利福平含量的約10%~約60%在約2~約8小時的時間內釋放。在 一個方面，按組合物中利福平的重量計，總利福平含量的約80%~約90%在約24小時后釋 放。在一個方面，按組合物中米諾環素的重量計，總米諾環素含量的約20%~約75%在約 2~約8小時的時間內釋放。
[0027] 在一個方面，按組合物中米諾環素的重量計，總米諾環素含量的約80%~約 100%在約24小時后釋放。在一個方面，所述一種或多種聚合物粒子的總重量對所述至少 一種聚合物的總重量的比的范圍為約10:90~約40:60。
[0028]在一個方面，制備抗微生物組合物的方法包括：通過對包括至少一種生物可再吸 收聚合物和至少一種抗微生物劑的溶液進行噴霧干燥來形成生物可再吸收聚合物藥物粒 子；和將該生物可再吸收藥物粒子與一種或多種賦形劑混合W形成抗微生物組合物。在一 個方面，所述至少一種抗微生物劑選自抗生素、防腐劑和消毒劑。在一個方面，抗生素選自 四環素類、青霉素類、大環內醋類、利福平及其組合。在一個方面，抗生素包含米諾環素和利 福平的組合。在一個方面，每個粒子內米諾環素和利福平的量為每個粒子的約5重量％~ 約10重量％。在一個方面，組合物內米諾環素和利福平的量為組合物的約1.5重量％~約 3. 5重量％。在一個方面，所述至少一種生物可再吸收聚合物是酪氨酸衍生的聚醋酷胺。在 一個方面，所述酪氨酸衍生的聚醋酷胺是酪氨酸衍生的聚醋酷胺的P22家族的成員。
[0029]在一個方面，在酪氨酸衍生的聚醋酷胺的P22家族中約5%~約40%的重復單元 是游離酸。在一個方面，在酪氨酸衍生的聚醋酷胺的P22家族中約27. 5%的重復單元是游 離酸。
[0030]在一個方面，所述生物可再吸收聚合物的重均分子量（Mw)范圍為約10000道爾頓 值a)~約lllOOODa。在一個方面，所述生物可再吸收聚合物的數均分子量（Μη)范圍為約 5000化~約48000Da。在一個方面，所述生物可再吸收聚合物的多分散指數（PDI)范圍為約 1.30~約2. 50。在一個方面，每個粒子的尺寸范圍為約1.5微米（μm)~約50μm。在一 個方面，組合物被配制成油灰或糊劑。在一個方面，所述至少一種聚合物包括基于聚二氧環 己酬的聚合物。在一個方面，按組合物中利福平的重量計，總利福平含量的約5%~約20% 在約2~約8小時的時間內釋放。在一個方面，按組合物中利福平的重量計，總利福平含量 的約30%~約100%在約24小時后釋放。在一個方面，按組合物中米諾環素的重量計，總 米諾環素含量的約5%~約40%在約2~約8小時的時間內釋放。
[0031]在一個方面，按組合物中米諾環素的重量計，總米諾環素含量的約50%~約95% 在約24小時后釋放。
[0032]在一個方面，所述至少一種聚合物包括基于環氧燒控的無規共聚物。
[0033]在一個方面，按組合物中利福平的重量計，總利福平含量的約10%~約60%在約 2~約8小時的時間內釋放。
[0034]在一個方面，按組合物中利福平的重量計，總利福平含量的約80%~約90%在約 24小時后釋放。在一個方面，按組合物中米諾環素的重量計，總米諾環素含量的約20%~ 約75%在約2~約8小時的時間內釋放。在一個方面，按組合物中米諾環素的重量計，總米 諾環素含量的約80%~約100%在約24小時后釋放。在一個方面，所述一種或多種聚合物 粒子的總重量對所述至少一種聚合物的總重量的比的范圍為約10:90~約40:60。在一個 方面，防止對象中縱隔炎的方法包括將如前所述的任何方面的抗微生物組合物局部施用至 對象中的創傷部位。在一個方面，創傷部位可W是手術切口部位。在一個方面，手術切口部 位可W是正中胸骨切開術切口部位。在一個方面，創傷部位可W是食管穿孔。
【附圖說明】
[003引圖1示出了從化化ne風制劑的米諾環素釋放的速率。
[003引 圖2示出了從Os化ne飯制劑的利福平釋放的速率。
[0037] 圖3示出了從Ostene⑥-P22-27.5基質制劑的米諾環素和利福平釋放的速率。
[003引圖4示出了從AIG松?們1?化arma，Inc.)的米諾環素和利福平釋放的速率
[0039] 圖5A-C示出了顯示酪氨酸聚芳醋藥物粒子的掃描電子顯微鏡（SEM)顯微圖，所述 粒子通過噴霧干燥法制備。
[0040] 圖6示出了酪氨酸聚芳醋藥物粒子的粒度分布，所述粒子通過噴霧干燥法制備。
[0041] 圖7示出了酪氨酸聚芳醋藥物粒子的粒度分布，所述粒子通過噴霧干燥法制備。
[0042] 圖8A-B示出了隨時間從通過噴霧干燥法制備的酪氨酸聚芳醋藥物粒子的米諾環 素釋放，所述粒子具有不同水平的藥物含量。
[0043] 圖9A-B示出了隨時間從通過噴霧干燥法制備的酪氨酸聚芳醋藥物粒子的利福平 釋放，所述粒子具有不同水平的藥物含量。
[0044] 圖10-12示出了隨時間從包括酪氨酸聚芳醋藥物粒子的制劑的利福平釋放。
[0045] 圖13-15示出了隨時間從包括酪氨酸聚芳醋藥物粒子的制劑的米諾環素釋放。
[0046] 圖16-17示出了酪氨酸聚芳醋藥物粒子與包括酪氨酸聚芳醋藥物粒子的制劑之 間藥物釋放的比較。
[0047] 圖18示出了從包括賦形劑的制劑的藥物釋放。
[004引發明詳述
[0049] 本發明大體上設及用于防止外科程序中的感染，如胸骨傷口感染、深部傷口感 染或縱隔炎的組合物和方法。例如，縱隔炎是由細菌或真菌引起的感染