一種生物相容性止血制品及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種生物相容性止血制品和組織封閉劑及其制備方法，具體而言，本 發明涉及一種可W直接施用于由于外科手術（含微創手術）W及外傷等原因造成的人及其 它哺乳動物的組織器官的破損創面，用于止血、封閉傷口、減少組織滲出、促進組織修復W 及保護創面組織、防止感染等目的的具有高吸水性的生物相容性止血制品和組織封閉劑及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 外科手術及外傷通常都會造成傷口出血，造成大量血液流失，需要及時采取止血 措施。而且，外科醫生根據手術情況需要對某些原因造成的傷口進行封閉，防止再出血，同 時保護傷口防止其受到感染。
[0003]常用的處理傷口的止血制品通常分為如下幾類：
[0004] 1.止血敷料，包括挪帶、止血海綿及止血紗布等；
[0005] 2.止血膜或止血膠；
[0006] 3.止血粉劑。
[0007] 施用于體內組織器官的止血制品（如外科手術時使用的止血材料）通常是郝些能 夠被人體內的酶降解或者可被人體內的吞瞻細胞吞瞻的材料，從而可在施用后一段時間內 使送種止血制品被人體降解或代謝掉。
[000引施用于人體體表或體內腔體（上呼吸道、消化道、生殖道等）表面的止血制品通常 是郝些不需要被人體內的酶降解或不被吞瞻細胞吞瞻的材料，送種止血制品在施用之后可 被除去或隨著結麻脫落，而被排出體外。
[0009] 聚氧化己帰（陽0)又稱為聚環氧己焼，它是一種常用的醫用高分子材料，通 常用作藥物的輔形劑或增塑劑，用于制備醫用粘合劑或藥物片劑。PE0的結構單元 為-[CH2CH2O]-，分子量可W在很大的范圍內變動，相對分子量為200~20, 000的PE0是粘 性液體或蠟狀固體；相對分子量為lxl〇5~lxl〇6的PE0是白色可流動粉末。
[0010] 合成的高分子聚合物的分子量通常具有多分散性，人們通常意義上所說的高分子 聚合物的分子量實質上都是指平均分子量。根據統計平均分子量的方式可將高分子聚合物 的平均分子量進一步定義為數均分子量、重均分子量、Z均分子量和粘均分子量，其中，粘均 分子量是指用粘度法測定的聚合物的摩爾質量。在各種不同的聚合物中，線型聚合物由于 其溶液的粘度較大且粘度值與分子量有關，因此，通常采用粘度法來測量線型聚合物的分 子量，而且，粘度法所使用的儀器設備簡單，操作方便，分子量適用范圍大，并且具有相當好 的實驗精確度。通過粘度法來測量高分子聚合物的粘均分子量是聚合物領域的普通技術人 員最常用的實驗技術（參見，例如，李勁松等人，《氧化聚己帰蠟粘均分子量的測定》，山東化 工，2006年第35卷；袁金穎等人，《聚己二醇粘均分子量的測定》，高分子材料科學與工程， 1999年第15卷第4期）。
[0011] 目前常用的止血挪帶及止血紗布通常采用包扎壓迫的原理進行止血或保護傷口， 防止再出血及防止感染等。目前已有報道將具有止血功效的天然多聚糖（例如殼聚糖，纖 維素等）W及人工合成的高分子材料經過在液體中的溶解或溶脹后涂覆在織物敷料的表 面制成止血膠粘挪帶，用于包扎止血等用途。例如，中國專利申請CN86103931公開了一種 膠粘挪帶，其由涂有壓敏膠的襯底、固定于其上的吸收墊、覆蓋于所述吸收墊上的多孔塑料 膜傷口防粘蓋組成，其中，所述傷口防粘蓋上具有分子量至少為60萬的聚氧己帰涂層。該 中國專利申請公開的挪帶中含有低分子量的聚氧己帰，但是使用送種挪帶形式的止血制品 有一定的局限性，如無法將之施用于人體內及體腔內部（例如，消化道內膜表面）的出血 創面。
[0012] 另外，還有使用多聚糖或人工合成的高分子材料制成的止血膠（例如水凝膠和封 閉膠等）直接涂抹在手術縫合的皮膚傷口或外傷造成的體表傷口用于保護傷口，防止組織 液滲出W及防止細菌感染傷口。送類止血膠僅便于在體表處的傷口上使用，但是送類止血 膠無法方便地施用于人體內部的腔道內（例如，消化道內膜表面）的出血創面上。
[0013] 目前尚未有報道將PE0粉末顆粒直接施用于創傷或其它患處進行止血或者封閉 傷口。
[0014] 因此，臨床上需要更方便使用，止血效能好，同時兼備封閉功能的止血制品，其可 W直接施用于組織創面或者通過特制的給藥器等輔助器械并借助內窺鏡等設備施用于人 體內部的腔道內出血創面，從而達到迅速止血、形成多聚物-血凝膠、封閉傷口及防止再次 出血的功效。
【發明內容】
[0015] 一方面，本發明的目的在于提供一種生物相容性止血制品，其包含聚氧己帰（PE0) 顆粒，所述聚氧己帰的粘均分子量為100, 000道爾頓至7, 000, 000道爾頓，所述聚氧己帰顆 粒的粒徑為0. 5μm至2000μm，所述聚氧己帰顆粒的吸水倍率為1~500,其中，所述止血 制品在吸水之后形成可封閉所述有血創面的凝膠。
[0016]另一方面，本發明的目的在于提供一種生物相容性組織封閉劑，其包含聚氧己帰 (PE0)顆粒，所述聚氧己帰的粘均分子量為100, 000道爾頓至7, 000, 000道爾頓，所述聚氧 己帰顆粒的粒徑為0.Sum至2000um，所述聚氧己帰顆粒的吸水倍率為1~500,其中，所 述組織封閉劑在施用于有組織液滲出的創面之后形成可封閉所述有組織液滲出的創面的 凝膠。
[0017] 本發明中的聚氧己帰的粘均分子量優選500, 000道爾頓至7, 000, 000道爾頓，更 優選600, 000道爾頓至4, 000, 000道爾頓，甚至更優選800, 000道爾頓至4, 000, 000道爾 頓。
[0018] 本發明中的聚氧己帰顆粒的粒徑優選10μm至500μm,更優選10μm至300μm, 最優選30μm至250μm。
[0019] 本發明中的聚氧己帰顆粒的吸水倍率優選為2-100。
[0020] 本發明中的聚氧己帰顆粒的粘度優選在37°C下、濃度為6. 67%的水溶液粘度不 低于30豪帕?砂。
[0021] 本發明中的聚氧己帰顆粒的粘度進一步優選為在37°C下、濃度為1%的水溶液粘 度不低于30豪帕?砂。
[0022] 在本發明的一種實施方式中，所述的生物相容性止血制品及組織封閉劑包含陽0 W及生物相容性變性淀粉和聚維麗（PVP)中的至少一種；其中，所述生物相容性變性淀粉 的平均分子量為15, 000~2, 000, 000道爾頓，其選自；預糊化淀粉、酸變性淀粉、醋化淀粉、 離化淀粉、接枝淀粉、交聯淀粉、復合變性淀粉中的至少一種；在優選實施方式中，所述離化 淀粉包括駿甲基淀粉及居己基淀粉；所述交聯淀粉包括交聯駿甲基淀粉；所述復合變性淀 粉包括預糊化的居丙基二淀粉磯酸醋；所述醋化淀粉包括居丙基二淀粉磯酸醋；所述接枝 淀粉包括丙帰酸-駿甲基淀粉接枝共聚物和丙帰醋-駿甲基淀粉接枝共聚物；更為優選地， 所述生物相容性變性淀粉為駿甲基淀粉。在該生物相容性止血制品中，聚氧己帰顆粒與生 物相容性變性淀粉和/或聚維麗之間的質量比可由本領域技術人員可根據實際需要來調 節，舉例而言，聚氧己帰顆粒與生物相容性變性淀粉的質量比可為9:1至1:9 ;優選9:1至 6:1 ;聚氧己帰顆粒與聚維麗的質量比為6:1至3:1。在包含聚氧己帰顆粒和生物相容性變 性淀粉W及聚維麗送Η者的生物相容性止血制品中，聚氧己帰顆粒的質量百分含量為99% 至5%;生物相容性變性淀粉的質量百分含量為90%至5%;聚維麗的質量百分含量為90% 至1%。
[0023] 在本發明的另一實施方式中，所述的生物相容性止血制品及組織封閉劑除陽0 顆粒外還包含藥學上可接受的賦形劑、凝血劑、抗感染藥物和消炎藥物中的一種或幾種； 其中：所述藥學上可接受的賦形劑包括，但不限于：溶劑、分散介質、包被劑、表面活性劑、 抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、延遲吸收劑、粘合劑、潤滑劑、顏料，W及它們的組合或類似物， 上述藥學上可接受的賦形劑是本領域普通技術人員所熟知的（參見，例如，Remington's PharmaceuticalSciences,第 18 版，MackPrintingCompany, 1990,第 1289-1329 頁，該 參考文獻通過引用并入本文）；所述凝血劑包括，但不限于；明膠、膠原蛋白、氧化纖維素、 駿甲基纖維素、殼聚糖、透明質酸、海藻酸鋼、高嶺±、凝血酶、纖維蛋白、巧劑、魚精蛋白、多 膚、縮氨酸、氨基酸中的一種或其組合；所述抗感染藥物包括但不限于：抗生素、抗菌制劑、 抗病毒制劑、抗真菌藥物、抗潰瘍藥物、中藥制劑、蜂膠的一種或其組合；所述消炎藥物包括 但不限于：非醬體類和醬體類藥物、抗潰瘍藥物、中藥制劑、蜂膠的一種或其組合。
[0024] 另一方面，本發明的目的在于提供一種用于制備生物相容性止血制品及組織封閉 劑的方法，所述方法包括W下步驟：
[00巧](a)將作為原料的粘均分子量為100, 000道爾頓至7, 000, 000道爾頓、顆粒的粒徑 為0. 5μm至2000μm、吸水倍率為1~500的聚氧己帰顆粒置于造粒機內，
[002引 化）向步驟（a)的置于造粒機內的原料中加入造粒工藝領域常用的溶劑，例如凈 化水或蒸傭水；
[0027] (C)在4(TC~5(TC下進行造粒，篩分后得到顆粒粒徑為30μm至500μm的生物相 容性止血制品。
[0028] 在一種優選的實施方式中，所述方法還包括；在步驟（a)中，向原料中加入生物相 容性變性淀粉和聚維麗中的至少一種和/或藥學上可接受的賦形劑、凝血劑、抗感染藥物 和消炎藥物中的至少一種；優選地，可對步驟（C)得到的止血制品進行再次篩分W使顆粒 粒徑為50Um至250Um的止血制品占總止血制品的70%W上。
[0029] 在另一優選的實施方式中，所述方法還包括在步驟化）之后，步驟（C)之前向原料 中加入生物相容