甘草次酸修飾的恩替卡韋脂質體制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，設及一種恩替卡韋藥物組合物，具體地說設及一種甘 草次酸修飾的恩替卡韋肝祀向脂質體制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 恩替卡韋巧ntecavir)是一種口服抗病毒藥物，有良好的乙肝病毒抑制作用。最初 由百時美施貴寶公司（Bristol-MyersSquibb)研制開發，2006年2月恩替卡韋片劑在中國 獲準上市，其化學名為[15-(10,30，處）]-2-氨基-1，9-二氨-9-[4-徑基-3-(徑甲基)-2-亞 甲基環戊基]-6H-嚷嶺-6-酬，在水中微溶，溶解度為2.4mg/mL，具有如下的結構式：
[0003]
[0004]目前國內外上市的恩替卡韋的藥物制劑均為口服劑型，進入消化系統后容易受到 消化液的破壞，使得恩替卡韋的血藥濃度較低，降低治療效果。另一方面，目前上市的恩替 卡韋口服制劑，缺乏針對肝的祀向性，并且在人體中60%-70%經腎臟排泄，易產生腎毒性。 此外，由于恩替卡韋在單劑量中的含量很低，使得有效成分的含量在各單劑量之間難W保 持恒定。
[0005] 因此，提供一種吸收效果好、毒性低、肝祀向性好、含量均勻且批次間差異小的恩 替卡韋藥物組合物具有較大意義。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在于提供一種吸收效果好、毒性低、肝祀向性好、含量均勻且批次間 差異小的恩替卡韋藥物組合物。
[0007]本發明提供一種甘草次酸修飾的恩替卡韋脂質體，包括恩替卡韋、精氨酸、GA-PEG-DPPC、憐脂、膽固醇。
[000引本發明中，GA-PEG-DPPC是由甘草次酸、PEG、二棟桐酷憐脂酷膽堿反應制得的由甘 草次酸-PEG修飾的二棟桐酷憐脂酷膽堿。作為本發明的一種實施方式，所述PEG為PEG2000 或/和陽G800,優選為陽G2000和陽G800的混合物，最優選為物質的量之比為1:1的陽G2000 和陽G800的混合物。本發明所述的陽G2000和陽G800的混合物，是指甘草次酸-PEG2000修飾 的二棟桐酷憐脂酷膽堿和甘草次酸-PEG800修飾的二棟桐酷憐脂酷膽堿的混合物。
[0009] 作為本發明的一種實施方式，恩替卡韋、精氨酸、憐脂、膽固醇、GA-PEG-DPPC物質 的量之比為1:4-8:20-80:4-10:1-5，優選為1:6:30:6: 4。
[0010] 本發明所述憐脂可選自卵憐脂、大豆憐脂、腦憐脂、銷憐脂、氨化大豆憐脂、二肉豆 違酷憐脂酷膽堿、二油酷憐脂酷膽堿、憐脂酷乙醇胺、二油酷憐脂酷乙醇胺中的一種或幾種 的混合物，優選為卵憐脂、氨化大豆憐脂、二油酷憐脂酷膽堿及二棟桐酷憐脂酷膽堿中一種 或幾種的混合物，最優選二棟桐酷憐脂酷膽堿。
[0011] 作為本發明的一種實施方式，本發明提供一種甘草次酸修飾的恩替卡韋脂質體的 制備方法，包括如下步驟：
[0012] (1)甘草次酸、PEG與DCC在有機溶劑中加熱反應，所得產物與下二酸酢和二棟桐酷 憐脂酷膽堿反應，制成GA-PEG-DPPC;
[0013] (2)把恩替卡韋和精氨酸溶于水中，加入二棟桐酷憐脂酷膽堿、膽固醇、GA-PEG-DPPC、乙醇混勻，在水浴超聲震蕩后，移入反應蓋，通入超臨界二氧化碳，在15-30M化的壓力 和40-60°C的溫度下反應，制得甘草次酸修飾的恩替卡韋脂質體。
[0014]作為本發明的一種實施方式，上述制備方法中，步驟(1)中有機溶劑為DMF。
[0015] 作為本發明的一種實施方式，上述制備方法中，步驟（1)中甘草次酸與PEG物質的 量之比為0.7-1:1。
[0016]作為本發明的一種實施方式，上述制備方法中，步驟(2)中恩替卡韋:精氨酸:二棟 桐酷憐脂酷膽堿:膽固醇:GA-PEG-DPPC:乙醇=1:6:30:6:4:10。
[0017]作為本發明的一種實施方式，上述制備方法中，步驟（2)中通入超臨界二氧化碳 后，反應條件為25MPa的壓力和40°C下，反應40分鐘。
[0018] 本發明的恩替卡韋藥物組合物與現有技術相比，優勢在于：（1)提高了恩替卡韋的 肝祀向性及藥效，減少了對其他組織器官的毒副作用(2)恩替卡韋脂質體粒徑均勻，包封率 高，提高了藥物分散的均勻度，保證了小劑量的恩替卡韋制劑批次間穩定性高。
[0019]本發明采用下述縮略詞:DMF代表二甲基甲酯胺;PEG代表聚乙二醇;GA代表甘草次 酸;DPPC代表二棟桐酷憐脂酷膽堿;DCC代表1,3-二環己基碳化二亞胺。
【具體實施方式】
[0020]下面W具體實施例對本發明作進一步詳細說明，但本
【發明內容】
不限于運些實施 例。
[0021]實施例1甘草次酸修飾的恩替卡韋脂質體制備方法
[0022] 1)GA-PEG2000-DPPC的制備
[0023] 氮氣保護下，于1000血燒瓶中加入甘草次酸（lOg，21.2mmol)，加入DMF(400mL)，攬 拌溶解。之后加入DCC(5.2g，25.4mmol)，PEG2000(50.8g，25.4mmol)，40°C反應12小時。反應 結束后，有機層依次用鹽酸水溶液、碳酸氨鋼水溶液和食鹽水洗涂，所得有機層干燥，減壓 濃縮。所得濃縮物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙醋/石油酸），得到黃色固體38.Og。
[0024] 上步所得產物（30g，12.2mmol)于氮氣保護下加入到500mL燒瓶中，加入DMF (200mL)，攬拌溶解。之后加入下二酸酢(3.66g，36.6mmol)，70°C反應2小時。反應液分別用 碳酸氨鋼水溶液和食鹽水洗涂，所得有機層干燥。
[0025] 往上步有機層中加入二棟桐酷憐脂酷膽堿（11.6g，15.8mmol)，DCC( 3.2g， 15.8mmol)，40°C反應24小時。有機層依次用鹽酸水溶液、碳酸氨鋼水溶液和食鹽水洗涂，所 得有機層干燥，減壓濃縮。所得濃縮物用硅膠柱層析純化，洗脫劑：乙酸乙醋/石油酸），得到 黃色固體 32.Og，為GA-PEG2000-DPPC。
[0026] 2)GA-PEG800-DPPC的制備
[0027] 氮氣保護下，于1000血燒瓶中加入甘草次酸（lOg，21.2mmol)，加入DMF(400mL)，攬 拌溶解。之后加入 0〇：(5.2旨，25.4111111〇1)，？66800(20.3旨，25.4111111〇1)，40