包含maba化合物和皮質類固醇的結合物的制作方法
【專利說明】包含MABA化合物和皮質類固醇的結合物
[0001] 本發明涉及兩種以上的藥學活性物質的結合物用于治療呼吸道疾病。特別地，本 發明涉及皮質類固醇與具有雙重毒蕈堿拮抗劑和β2腎上腺素能激動劑雙重活性（MABA) 的化合物的結合物。
【背景技術】
[0002] TO2013/068552 和TO2013/068554 記載 了反式-4-[{3-[5-({[ (2R)-2-羥 基_2-(8-羥基氧代 -1，2- 一氛卩奎琳_5-基）乙基]氣基}甲基）-1H-1，2, 3-苯并二 唑-1-基]丙基}(甲基）氨基]環己基羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯。其具有以下示出 的結構：
[0003]
[0004] 式（I;的化甘物73令雙的共令雙里忭用的苺草側怕饑介U- 微功介U〈MABA)，旨在 通過吸入給藥用于治療呼吸道疾病，特別是哮喘或慢性阻塞性肺病（C0PD)，目前處于臨床 試驗中。
【發明內容】
[0005] 出人意料地，如果將本發明的雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動劑化合物 與一種或多種皮質類固醇一起使用，可以在呼吸道炎性或阻塞性疾病的治療中觀察到預料 不到的有益治療效果。
[0006] 特別地，與單獨使用皮質類固醇所獲得的抑制作用相比，本發明的雙重毒蕈堿拮 抗劑2腎上腺素能激動劑化合物與皮質類固醇的結合物對白細胞介素-8 (IL-8)分泌 (其與呼吸道的炎性或阻塞性疾病相關）有顯著更強的抑制作用。
[0007] 因此，本發明提供一種結合物，其包含（a)皮質類固醇和（b)雙重毒蕈堿拮抗 劑-β2腎上腺素能激動劑化合物，該雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動劑化合物為 反式-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基）乙基]氨 基}甲基）-1Η-1，2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基）氨基]環己基羥基（二-2-噻吩 基）乙酸酯，或其任何藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
[0008] 本發明還提供一種包含本發明的結合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
[0009] 本發明還提供一種治療哺乳動物的與毒蕈堿受體和β2腎上腺素能受體雙重活 性相關的疾病或病癥（例如，肺病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早產、青光眼、神經系統紊亂、 心臟疾病、炎癥、泌尿病癥如尿失禁以及胃腸道紊亂如腸易激綜合癥或痙攣性結腸炎）的 方法，包括向哺乳動物給予治療有效量的式（I)化合物和皮質類固醇。
[0010] 還提供一種產品、試劑盒或包裝件，其包括（a)皮質類固醇和（b)式（I)的雙重毒 蕈堿拮抗劑2腎上腺素能激動劑化合物作為組合制劑，同時、共同、分別或依序用于治 療患有或易患有以上定義的疾病的患者。
【具體實施方式】
[0011] 術語"治療有效量"指當給予需要治療的患者時足以產生治療作用的量。
[0012] 本文所使用的術語"治療"指治療人類患者的疾病或醫學病癥，包括：
[0013] (a)預防疾病或醫學病癥的發生，S卩：對患者的預防性治療；
[0014] (b)減輕疾病或醫學病癥，S卩：引起患者疾病或醫學病癥的衰退；
[0015] (c)抑制疾病或醫學病癥，S卩：延緩患者疾病或醫學病癥的發展；或者
[0016] (d)緩解患者疾病或醫學病癥的癥狀。
[0017] 短語"與毒蕈堿受體和β2腎上腺素能受體活性相關的疾病或病癥"包括現在已 知的或者將來發現的與毒蕈堿受體和β2腎上腺素能受體活性都有關的所有疾病狀態和/ 或病癥。這類疾病狀態包括但不限于，肺部疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病（包括慢性支氣 管炎和肺氣腫（emphysema))，以及神經系統紊亂和心臟疾病。還已知β2腎上腺素能受體 活性與早產（參見國際專利申請公開號W0 98/09632)、青光眼和某些類型的炎癥（參見國 際專利申請公開號W0 99/30703和專利申請公開號ΕΡ1078629)有關。
[0018] 另一方面，M3受體活性與胃腸道疾病如腸易激綜合癥（IBS)(參見如US 5397800)、胃腸道（GI)潰瘍、痙攣性結腸炎（參見如US4556653);泌尿道病癥如尿失 禁（參見如J.Med.Chem.，2005,48,6597-6606)、尿頻（pollakiuria);運動病（motion sickness)以及迷走神經引起的竇性心動過緩。
[0019] 本發明的化合物可以以非溶劑化物和溶劑化物形式存在。術語溶劑化物在本文中 用于描述分子復合物，其包含本發明的化合物和一定量的一種或多種藥學上可接受的溶劑 分子。當所述溶劑為水時，采用術語水合物。溶劑化物形式的實例包括但不限于，與水、丙 酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞砜（DMS0)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺，或其混合 物結合的本發明的化合物。特別地預期，在本發明中，一個溶劑分子可以與一分子的本發明 化合物結合，如水合物。
[0020] 此外，特別地預期，在本發明中，多于一個的溶劑分子可以與一分子的本發明化合 物結合，如二水合物。另外，特別地預期，在本發明中，小于一個的溶劑分子可以與一分子的 本發明化合物結合，如半水合物。
[0021] 此外，預期本發明的溶劑化物是本發明的化合物的溶劑化物，其保持化合物的非 溶劑化形式的生物學效應。
[0022] 用本發明的制劑和方法治療的呼吸道疾病或病癥通常為哮喘、急性或慢性支氣管 炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病（C0PD)、支氣管高反應性（bronchialhyperreactivity)或 鼻炎（rhinitis)，特別是哮喘或慢性阻塞性肺疾病（C0PD)。
[0023] 術語"藥學上可接受的鹽"是指向患者（如哺乳動物）給予的可接受的由堿或酸 制備的鹽。這類鹽可以衍生自藥學上可接受的無機或有機堿以及衍生自藥學上可接受的無 機或有機酸。
[0024]衍生自藥學上可接受的酸的鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸 檬酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫氟酸鹽、 乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、硝酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、羥萘甲酸（1-羥基-2-萘甲酸）鹽、萘二磺酸（1，5-萘 二磺酸）鹽和三苯基乙酸鹽等。
[0025]衍生自藥學上可接受的無機堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰 鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。
[0026]衍生自藥學上可接受的有機堿的鹽包括磺酰亞胺衍生物，例如，苯甲酰磺酰亞胺 (也稱為糖精）、噻吩并[2, 3-d]異噻唑-3 (2H)-酮1，1-二氧化物和異噻唑-3 (2H)-酮1， 1- 二氧化物；伯胺、仲胺和叔胺的鹽，包括取代的胺、環胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜 菜堿、咖啡因、膽堿、Ν，Ν' -二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、 乙醇胺、乙二胺、Ν-乙基嗎啉、Ν-乙基哌啶、葡糖胺（glucamine)、氨基葡糖（glucosamine)、 組氨酸、海巴明（hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、 普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇（tromethamine)等。
[0027]通常，式（I)化合物一一在本發明的結合物產品中一一以鹽的形式給予，所述鹽衍 生自藥學上可接受的磺酰亞胺衍生物，如苯甲酰磺酰亞胺（也稱為糖精）、噻吩并[2,3_d] 異噻唑-3 (2H)-酮1，1-二氧化物及異噻唑-3 (2H)-酮1，1-二氧化物，或者衍生自藥學 上可接受的酸，包括檸檬酸、乳酸、粘酸、L-酒石酸、泛酸、葡糖醛酸、乳糖酸、葡糖酸、1-羥 基-2-萘甲酸、扁桃酸、蘋果酸、甲磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘-1，5-二磺酸、 萘-2-磺酸、（1S)-樟腦-10-磺酸。特別優選衍生自苯甲酰磺酰亞胺（糖精）的鹽。
[0028] 衍生自糖精（苯甲酰磺酰亞胺）的鹽通常為糖精鹽或二糖精鹽和其藥學上可接受 的溶劑化物。所述MABA化合物反式-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1， 2- 二氫喹啉-5-基）乙基]氨基}甲基）-1Η-1，2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基）氨 基]環己基羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯優選以糖精鹽（即反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥 基_2-(8-羥基氧代 -1，2- 一氛卩奎琳_5-基）乙基]氣基}甲基）-1H-1，2, 3-苯并二 唑-1-基]丙基}(甲基）氨基]環己基羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯，二糖精鹽）的形 式給予，所述糖精鹽具有以下化學結構：
[0029]
[0030] 通常，所述結合物包含形成單一藥物組合物的一部分的活性成分（a)和（b)。
[0031] 還提供一種產品，其包含（a)皮質類固醇和（b)本發明的雙重毒蕈堿拮抗劑2 腎上腺素能激動劑作為組合制劑，同時、分別或依序用于治療人類或動物患者。
[0032] 通常，該產品同時、分別或依序用于治療人類或動物患者的呼吸道疾病，所述呼吸 道疾病為哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病（C0PD)、支氣管高反應性或 鼻炎。
[0033] 本發明還提供（a)皮質類固醇和（b)本發明的雙重毒蕈堿拮抗劑2腎上腺素 能激動劑用于制備同時、共同、分別或依序用于治療人類或動物患者的所述呼吸道疾病的 藥物的用途。
[0034] 還提供（b)本發明的雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動劑用于制備的藥物 的用途，用于與（a)皮質類固醇結合同時、共同、分別或依序用于治療人類或動物患者的所 述呼吸道疾病。
[0035] 還提供（a)皮質類固醇用于制備通過與（b)本發明的雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎 上腺素能激動劑結合同時、共同、分別或依序共同給藥治療人類或動物患者的所述呼吸道 疾病的藥物的用途。
[0036] 本發明還提供本發明的雙重毒蕈堿拮抗劑2腎上腺素能激動劑化合物，用于 與皮質類固醇結合同時、共同、分別或依序用于治療所述呼吸道疾病。
[0037] 本發明還提供（a)皮質類固醇，用于與（b)本發明的雙重毒蕈堿拮抗劑2腎上 腺素能激動劑化合物結合同時、共同、分別或依序用于治療所述呼吸道疾病。
[0038] 本發明還提供本發明的結合物，同時、共同、分別或依序用于治療所述呼吸道疾 病。
[0039] 通常，所述呼吸道疾病選自哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病 (C0PD)、支氣管高反應性和鼻炎，優選選自哮喘和慢性阻塞性肺病（C0PD)。
[0040] 優選地，所述患者為人類。
[0041] 還提供一種藥物組合物，其包含（a)皮質類固醇和（b)本發明的雙重毒蕈堿拮抗 劑-β2腎上腺素能激動劑，以及（c)藥學上可接受的載體或稀釋劑。
[0042] 本發明還提供一種試劑盒，其包括（b)本發明的雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素 能激動劑以及與（a)皮質類固醇結合同時、共同、分別或依序使用的說明書，用于治療患有 或易患有所述呼吸道疾病的人類或動物患者。
[0043] 還提供一種包裝件，其包括（b)本發明的雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動 劑和（a)皮質類固醇，同時、共同、分別或依序用于治療所述呼吸道疾病。
[0044] 還提供如上所述的結合物、產品、試劑盒或包裝件，其中該結合物、產品、試劑盒或 包裝件還包括（c)另一種活性化合物，其選自IV抑制劑、（ii)白三烯D4拮抗劑、 (iii)egfr-激酶抑制劑、（iv)p38激酶抑制劑、（iv)JAK抑制劑和（v)NK1受體激動劑，用于 同時、分別或依序使用。
[0045] 本發明的一個實施方案為所述結合物、產品、試劑盒或包裝件包括（b)本發明的 雙重毒蕈堿拮抗劑-β2腎上腺素能激動劑和（a)皮質類固醇，作為唯一的活性化合物。
[0046] 本發明的另一實施方案為（b)本發明的雙重毒蕈堿拮抗劑_β2腎上腺素能激動 劑和（a)皮質類固醇而無任何其它活性