一種組合物及其在抗菌藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 致病菌的擴散及其耐藥性的增強嚴重威脅著人類的健康和生命，抗菌藥物已作為 常規用藥廣泛用于艾滋病、器官移植以及慢性消耗性疾病（如癌癥、糖尿病、尿毒癥等）的 治療，雖然目前臨床上使用的抗菌藥劑（如酮康唑、阿米卡星、慶大霉素、活力康唑、伊曲康 唑、特比萘芬、二性霉素、氟康唑等）對皮膚及淺表部位感染的療效較好，但這些抗菌藥物 的蓄積毒性較強，常常引起肝腎損傷、消化道刺激、頭暈、過敏等，所以尋找作用機理獨特的 新型抗菌藥物成為當今藥物研發的熱點之一。
[0003] 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp)是一種革蘭氏陰性螺旋狀細菌。研究顯 示，幽門螺桿菌是急、慢性胃炎以及胃、十二指腸潰瘍的主要致病原因，并可能與胃癌和胃 粘膜相關性淋巴樣組織（MALT)惡性淋巴瘤發病有關。最近，世界衛生組織將Hp歸為I類致 癌物，它在胃癌發展中起主導作用。目前流行的治療Hp感染的方案是同時服用質子栗抑制 劑（PPI)加兩種抗生素（克拉霉素，阿莫西林、四環素、甲硝唑等選二種）的三聯療法。影 響三聯療法的最主要因素被認為是Hp對抗菌劑的耐藥性；另一嚴重問題是質子栗抑制劑 會誘發消化不良，大量抗菌劑則導致消化道內菌群的嚴重毀滅。因此，尋找高效、安全的抗 Hp活性一類新藥物成為一個重要和迫切的任務。
[0004] 近年來全球結核病的發病呈增高趨勢，據世界衛生組織（WHO)估計，目前全球受 結核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染的人口占世界人口的三分之一，其 中5~10%的感染者成為結核病患者。我國每年出現活動性肺結核病人130萬例，其中傳 染性肺結核約60萬例，其中傳染性肺結核約60萬例，是全球結核病高負擔國家之一。
[0005] 自抗結核藥物相繼問世，使結核病的治療起到劃時代的變化。然而由于結核病患 者的治療管理尚不十分規范，不規則化療，濫用抗結核藥物，使結核病耐藥情況日益嚴重， 且耐藥性的變化更趨向于多種藥物同時耐藥，這給結核病的防治工作造成極大困難。因此 尋找新的抗結核藥物，尤其是抗多藥耐藥性的抗結核藥物對保護人民身體健康，具有重要 意義。
[0006] 從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0007] 本發明涉及的化合物I是一個2011 年發表（Meng Shao et al.，2010.Psiguadials A and B,Two Novel Meroterpenoids with Unusual Skeletons from the Leaves of Psidium guajava. Organic Letters12(2010)5040 - 5043)的化合物，我們對化合物I進行 了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物 IV制備了組合物并對該組合物抗菌活性進行了評價，其具有抗菌活性。
【發明內容】
[0008] 本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為70%和30%。
[0009]
[0010]
[0011] 本發明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0012] 藥效學實驗表明，本發明的組合物具有較好的抗菌作用。本發明的藥學上可接受 的鹽具有同樣的藥效。
[0013] 進一步的，組合物的體外實驗表明，組合物具有很強的抗人體真菌活性，因此本發 明的組合物有望被用于制備新型抗人體真菌藥物。
[0014] 進一步的，組合物的體外實驗表明，組合物具有很強的抗幽門螺旋桿菌活性，說明 對于與幽門螺旋桿菌密切相關的急、慢性胃炎、胃、十二脂腸潰瘍等疾病來講，組合物是一 個極具開發潛力的化合物。它可直接用于相應疾病的治療以及相關藥物的制備。
[0015] 進一步的，組合物的體外實驗表明，組合物具有很強的抑制大腸桿菌、熒光假單孢 菌、金黃色葡萄球、變形桿菌、新生隱球菌的作用，所以組合物可作為具有抗細菌作用的化 合物，并有望在制備抗細菌藥物中得到應用。
[0016] 進一步的，根據初步試驗的結果，本發明用固體培養基稀釋法測定了組合物對卡 介苗、結核分枝桿菌標準株H37Rv株和耐多藥結核分枝桿菌（MDRMTB)三種結核菌的最小 抑菌濃度，實驗結果證實組合物具有很強的抗結核菌和抗耐藥性結核菌活性，可作為治療 結核菌感染疾病的先導化合物，也可用于制備治療結核病藥物。
[0017] 以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0018] 實施例1化合物PsiguadialA的制備
[0019] 化合物PsiguadialA(I)的制備方法參照MengShao等人發表的文獻（MengShao etal. , 2010.PsiguadialsAandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletons fromtheLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的方法。
[0020]
[0021] 實施例2PsiguadialA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0022] 將化合物I(474mg，1.OOmmol)溶于20mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 16g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和12mL的50 %氫氧化鈉溶液。混合物在35攝 氏度攪拌8h。8h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0. 5， v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（502mg，73% )。
[0023] 4NMR(500MHz，DMS0-d6)δ10. 44 (s，2H)，7. 24 (s，2H)，7. 20 (d，J= 10. 0Hz，3H)，4 .31 (s, 4H), 3. 89 (s, 1H), 3. 74 (s, 4H), 2. 30 (s, 1H), 2. 12 (s, 1H), 2. 02 (s, 1H), 1. 92 (s, 1H), 1 .79 (s, 1H),1. 73 (s, 1H),L 51 (d, J = 19. 8Hz, 3H),0. 99 (s, 3H),0. 95 (d, J = 4. 7Hz, 7H),0. 8 5 (s, 3H),0. 53 (s, 1H),0. 43 (s, 1H).
[0024] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 69 (s)，170. 54 (s)，165. 42 (s)，163. 38 (s)，142. 7 2 (s), 129. 71 (s), 127. 96 (s), 127. 08 (s), 118. 00 (s), 116. 82 (s), 114. 82 (s), 72. 73 (s), 40. 19 (s),34. 75 (s),34. 32 (s),31. 75 (s),30. 93 (s),28. 09 (s),26. 43 (s),24. 48 (s),23. 74 (s) ,21. 18 (s),20. 77 (s),19. 99 (s),14. 39 (s).
[0025] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC34H41Br205：689. 1300；found689. 1303.
[0026]
[0027] 實施例3 Psiguadial A的0_(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0028] 將化合物II(344mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（168mg，1.0mmol)和吡略燒（2840mg，40mmol)，混合物加熱回流 6h。反應結束后將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗 品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 5,v/v)，收集黃色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（223. 8mg，67% )。
[0029] NMR (500MHz, DMS〇-d6) δ 10. 43 (s, 2H) , 7. 2 1 (s, 2H) , 7. 15 (d, J = 10. 0Hz, 3H),3. 99 (d, J = 19. 6Hz, 5H),2. 57 (s, 4H),2. 43 (s, 8H),2. 21 (s, 1H),1. 95 (s, 1H), 1. 85 (d, J = 7. 5Hz, 2H),1. 78 (s, 1H),1. 62