依匹哌唑口腔速溶膜的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種口服快速釋放范疇的藥物制劑，特別是一種依匹哌唑口腔崩解片 及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 依匹哌唑片作為5-HT1A受體及多巴胺D2受體激動劑，5-HT2A受體拮抗劑，臨床 上用于重度抑郁癥和精神分裂癥的治療。用于重度抑郁癥治療時，起始劑量為〇. 5mg/天或 lmg/天，然后增至目標劑量2mg，每日一次，最大推薦劑量為3mg/天；用于精神分裂治療時， 起始劑量為lmg/天，推薦目標劑量為2mg至4mg，每日一次，最大推薦劑量為4mg/天。依匹 哌唑在多個單胺系統具有廣泛的活性，對多巴胺D2受體的部分激動劑活性下降，且對特定 5-HT受體（如5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ2Α、5-ΗΤ7)的親和力提高，具有更好的療效和耐受性，可減少患 者靜坐不能、不安或失眠等不良反應。
[0003] 依匹哌唑片由日本大冢制藥株式會社和丹麥靈北制藥有限公司共同開發，并于 2015年7月在FDA批準上市，劑型為片劑，規格為0· 25mg、0. 5mg、lmg、2mg、3mg和4mg，商品 名為：REXULTI?,。化學名稱為7-[4-[4-(l-苯[b]并噻吩-4-基）哌嗪-1基]丁氧基]喹 啉-2 (1H)-酮，分子式：C25H27N302S，分子量：433. 57,其結構如下：
[0004] 依匹哌唑為白色或類白色結晶粉末，在水中幾乎不溶，而崩解是主藥溶出的限速 步驟，從而限制生物利用度。
[0005] 口腔速溶膜劑（oralfastdissolvingfilms，0FDF)是口腔黏膜給藥系統中一個 新劑型，與其他種類的口服固體制劑相比，口溶膜制劑具有諸多優勢，例如外觀新穎、口味 獨特；服用方便；口腔內快速溶解、不易吐出；吸收快速、迅速起效；輔料用量少、工藝簡單； 吞咽方便、不會引起室息等等。許多制藥公司都將快速溶解技術作為一個研究重點。口腔 速溶膜制劑的生產制備方法主要有溶劑澆鑄法和熱熔擠壓法。目前該制劑產品涉及食品、 藥品領域，既有治療口腔疾病的局部藥膜，也有發揮全身作用的藥膜，口腔速溶膜可以迅速 提高藥物的血藥濃度，提高藥物的生物利用度。
[0006] 專利CN105078910A公開了一種依匹哌唑口崩片制備方法，將含有依匹哌唑采用 凍干技術制備成凍干口崩片，使其崩解速度加快，提高溶出。但該技術相對繁瑣，且制備的 制劑較容易碎裂，不適于運輸，且服用時不能沾水，提高對患者的要求，不利于精神分裂患 者的順應性。同時依匹哌唑制備成口腔速溶膜劑在現有技術中仍處于空白。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的：為解決現有技術中依匹哌唑生物利用度較低，且解決重度抑郁或 者精神分裂患者的順應性。本發明提出了一種依匹哌唑口腔速溶膜及其制備方法，以提高 依匹哌唑的溶出速度并提高患者順應性，同時可以實現口腔黏膜吸收藥物，實現胃前吸收， 提高藥物生物利用度且減小藥物毒副作用。
[0008] 技術方案：為實現上述的發明目的，本發明的依匹哌唑口腔速溶膜包括如下重量 的組分：
[0009] 依匹哌唑 lmg-5mg
[0010] 成膜材料 30mg_90mg
[0011] 增塑劑 2mg_15mg
[0012] 吸收促進劑lmg_25mg
[0013] 矯味劑 0·lmg-10mg
[0014] 其他輔料 0mg-25mg。
[0015] 所述的依匹哌唑口腔速溶膜劑，其特征在于，所述成膜材料還包括羥丙甲纖維素、 羥丙基纖維素、聚乙烯醇、蟲膠、黃原膠、阿拉伯膠、西黃芪膠、角叉菜膠、瓜爾膠、愛生蘭、普 魯蘭、瓊脂中的一種或任意組合。
[0016] 所述的依匹哌唑口腔速溶膜劑，其特征在于，所述增塑劑選自聚乙二醇、甘油、甘 油一酸酯、甘油二酸酯、丙二醇、聚山梨酯中的一種或任意組合。
[0017] 所述的依匹哌唑口腔速溶膜劑，其特征在于，所述吸收促進劑選自苯扎氯銨、西吡 氯銨、環糊精、依地酸、聚山梨酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或任意組合；所述矯味劑選自三 氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、糖精、糖精鈉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、香精中的一種或任意組 合。
[0018] 所述的依匹哌唑口腔速溶膜劑，其特征在于，所述其他輔料包括著色劑、抗氧劑、 防腐劑和/或唾液刺激劑，其中所述著色劑選自二氧化鈦色素、色淀中的一種或其組合，抗 氧劑選自丁羥茴醚、丁羥甲苯、依地酸二鈉、維生素C、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或任 意組合，防腐劑選自苯甲酸鈉、山梨酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯中的一種或任意組合，唾 液刺激劑選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、甘露醇中的一種或任意組合。
[0019] 所述的依匹哌唑口腔速溶膜劑，其特征在于，所述膜劑的厚度為10μm~100μm; 優選厚度為20μm~50μm。
[0020] 所述的依匹哌唑口腔速溶膜劑，其特征在于，所述膜劑在37土 1°C的模擬唾液中 30秒內能夠完全溶解，并釋放依匹哌唑。
[0021] 所述的依匹哌唑口腔速溶膜劑，其特征在于，所述膜劑在口腔內在小于10秒的時 間內可即刻溶解，并釋放依匹哌唑。
[0022] 本發明具有的優點和積極效果是：與現有技術相比，本發明通過將依匹哌唑制備 成口腔速溶膜劑，提高了患者的順應性。同時制備成口腔速溶膜劑在運輸過程中較凍干口 崩片更易實現。由于依匹哌唑在水中幾乎不溶，制備成口腔速溶膜，有利于促進了藥物在體 內的吸收，提高了藥物的生物利用度，同時口腔黏膜吸收藥物，實現胃前吸收，大大降低藥 物的毒副作用。
【附圖說明】
[0023] 圖1 :實施例5的口腔速溶膜中依匹哌唑的體外1小時的累積溶出度曲線。
【具體實施方式】
[0024] 下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，但不限定本發明的保護范圍。
[0025] 實施例1
[0026] 依匹哌唑口腔速溶膜由以下組份配制而成，按1000片用量：
[0027] 原輔料名稱 重量（g) 依匹哌唑 4 羥丙甲纖維素 9 甘油 5 聚山梨酯80 2 安賽蜜 5 純化水 15
[0028] 先將上述量的安賽蜜、甘油和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解后，加入羥 丙甲纖維素，充分攪拌溶解得到羥丙甲纖維素空白膠液，再加入依匹哌唑并攪拌至分散均 勻得到依匹哌唑含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡后含藥膠液用刮刀均勻涂布于 聚酯帶上，70~80°C加熱干燥，干燥后呈白色，韌性、強度稍差，無法成膜。
[0029] 實施例2
[0030] 依匹哌唑口腔速溶膜由以下組份配制而成，按1000片用量：
[0031] 原輔料名稱 重量（g) 依匹哌唑 4 羥丙甲纖維素 13 甘油 5 聚山梨酯80 2 安賽蜜 5 純化水 20
[0032] 先將上述量的安賽蜜、甘油和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解后，加入羥 丙甲纖維素，充分攪拌溶解得到羥丙甲纖維素空白膠液，再加入依匹哌唑并攪拌至分