一種穩定的α晶型培哚普利叔丁胺片及制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種穩定的α晶型培哚普利叔丁胺片及其 制備方法。
【背景技術】
[0002] 培哚普利及其鹽類屬于血管緊張素，廣泛用于心血管疾病的治療，尤其在高血壓 和心力衰竭等領域具有良好的效果。雖然培哚普利起初是以鈉鹽的形式合成而得，但其穩 定性欠佳，因此更穩定的培哚普利叔丁胺和精氨酸鹽相繼被合成，同時也降低了安全性風 險。培哚普利精氨酸鹽和培哚普利叔丁胺被開發成多種形式的單方或復方制劑制劑，傳統 的培哚普利叔丁胺片配方中多采用填充劑（如乳糖、微晶纖維素）、粘合劑（如羥丙基纖維 素、聚維酮、羥丙甲基纖維素）、崩解劑（羧甲基淀粉鈉）、潤滑劑（硬脂酸鎂、滑石粉）等經 濕法制粒工藝制備，具體制備方法為培哚普利叔丁胺依次與填充劑和適量崩解劑等量遞增 過篩混合，加粘合劑適量制軟材，過篩制粒，干燥，整粒，與剩余崩解劑混勻，然后加入潤滑 劑總混，壓片，即得。上市產品采用鋁塑泡罩包裝，置加干燥劑的鋁箱袋內存放，并且要求儲 存在30°C以下，雖然通過隔絕氧氣和水分極大增加了產品的穩定性，然而研究結果表明制 劑在此條件并不足以保證培哚普利叔丁胺的穩定，即其也存在高溫降解，同時該包裝也極 大了增加了成本。
[0003] 采用液相色譜法進行培哚普利片的有關物質檢測，其降解雜質主要為B、D、F、K，結 合分析培哚普利本身結構上的弱點，如結構中的乙酸乙酯基使其更易發生水解反應生成羧 基結構的培哚普利拉（雜質B，EP8. 0)，其為培哚普利叔丁胺體內主要代謝產物；另外，培哚 普利結構中的羧基和近位氨基，增加了發生酰化反應環合生成具有內酰胺結構的培哚普利 二酮哌嗪（雜質F，EP8. 0)，除上述降解雜質外，培哚普利叔丁胺本身合成工藝復雜，涉及眾 多的工藝雜質及副產物，如雜質F的酯基水解產物雜質C及其差向異構體雜質D，其他如不 隨時間的變化而增加的工藝雜質E。培哚普利叔丁胺的雜質降解見圖1。
[0004] 培哚普利叔丁胺除存在上述穩定性問題之外，也存在多晶型的特性，目前公開報 道有α，β，γ，δ，ε等晶型，各晶型均有相應的藥用組合物專利，國內原研上市品種及采 用α晶型。如前述，由于培哚普利存在結構上的不穩定性，因此其著濕熱穩定性問題，但研 究表明上市產品在40°C條件下放置10和30天時，不僅有關物質大幅增加甚至超出標準規 定的限度，更嚴重的是其晶型也可發生改變，推測其穩定性可能與晶型有關，而目前的研究 資料均未明確不同的進行由此產生的穩定性問題。綜上所述，培哚普利的穩定性中雜質的 降解速率和晶型轉變是產品開發的難點。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種穩定的α晶型培哚普利叔丁胺 片，由下列組份按照重量份數組成：
[0006] α晶型培噪普利叔丁胺：1-5份；
[0007] 乳糖：60-80 份；
[0008] 微晶纖維素：20-33份；
[0009]硬脂酸鎂：0.8-1. 5份。
[0010] 作為優選，所述的α晶型培哚普利叔丁胺片由下列組份按照重量份數組成：
[0011] α晶型培哚普利叔丁胺：4份；
[0012]乳糖：65 份；
[0013] 微晶纖維素：20份；
[0014] 硬脂酸鎂：1份。
[0015] 上述的培哚普利叔丁胺為α晶型，乳糖為一水乳糖，微晶纖維素為ρΗ102。
[0016] 本發明的另一個目的是提供一種穩定的α晶型培哚普利叔丁胺片的制備方法， 通過以下步驟實現：
[0017] (1)取乳糖和微晶纖維素分別30目-60目過篩，混合，干燥至水分低于5. 0%，分 成3份；
[0018] (2)取一份與已經過50目-80目篩的培哚普利叔丁胺混合，過30目-60目篩，混 勻；培哚普利叔丁胺的粒徑分布為MEAND(4, 3)為30-50um，D90為70~90um〇
[0019] (3)繼續加入步驟（1)中一份輔料，混合；
[0020] (4)將步驟⑶的混合物與步驟⑴中剩余輔料混合10分鐘-30分鐘，制劑工藝 環境濕度低于40%RH;
[0021] (5)加入硬脂酸鎂混合1分鐘-10分鐘，取樣檢測中間體含量，采用壓片， 壓片硬度為40~70N;
[0022] (6)采用鋁塑泡罩包裝，內置干燥劑為硅膠或分子篩。外覆復合膜袋。
[0023] 本發明提供的α晶型培哚普利叔丁胺片與已上市產品相比，在外觀、溶出度、水 分、含量上無明顯變化，且穩定性實驗過程中其雜質降解速率小于上市產品，其晶型穩定性 與上市產品無明顯差異。
[0024] 本發明在制備培哚普利叔丁胺片方法中的具體優勢如下：
[0025] 本發明制備方法具有輔料使用品種少、工藝簡單，生產周期短、成本低的優勢。處 方中避免使用崩解劑（羧甲基淀粉鈉等）、助流劑（二氧化硅）、粘合劑（HPC等）功能性輔 料。培哚普利叔丁胺片規格和片重均較小，且其本身易溶于水，本發明中乳糖易溶于水，微 晶纖維素也可起到了崩解的作用，因此乳糖和微晶組合使用充當填充劑又可促進片劑崩 解。培哚普利叔丁胺片濕熱不穩定，本發明產品配方避免使用粘合劑，從而可有效減少濕法 制粒帶來的水分控制和崩解風險的難題，同時由于培哚普利叔丁胺極易溶于水，減少其溶 于水后的轉晶問題，而目前認為轉晶可降低產品的穩定性。配方中避免二氧化硅的使用，有 專利表明酸性輔料，如二氧化硅可加速培哚普利的降解。
[0026] 本發明對實施例1配方中的乳糖型號和微晶型號進行考察。結果表明采用無水乳 糖和微晶纖維素ΡΗ112壓片時，在穩定性實驗中，其雜質降解速率和晶型轉變較上市產品 快，甚至〇天晶型就會轉變。分析原因無水乳糖和微晶纖維素ΡΗ112為低水物料，其屬于相 對不穩態，在片劑穩定性中，其吸濕性能勢必比穩態的一水乳糖和微晶纖維素ΡΗ102快的 多，導致局部瞬間高濕，在高溫條件下加快降解。
[0027] 本發明對工藝環境的濕度和水分進行了規定，即產品水分低于4. 5%，工藝環境濕 度應低于40%RH，且采用本發明可有效解決培哚普利叔丁胺片的含量均勻性問題。
[0028] 本發明采用粉末直接壓片法，可以避免傳統濕法制粒后壓片的生產過程中濕與熱 的影響，避免了高溫或高濕影響的可能性，雜質B與F的含量大大降低，更有利于產品的穩 定，更有利于產品的安全性。
[0029] 本發明采用粉末直接壓片，與濕法制粒干燥壓片工藝相比，具有輔料使用品種少、 工藝簡單、生產周期短、成本低的優勢。
[0030] 本發明的α晶型培哚普利叔丁胺片其穩定性中雜質降解速率與上市產品相比明 顯降低，且晶型穩定性和變化同上市產品相同。
[0031] 本發明制備方法設計合理，安全、有效、穩定、質量可控且簡單、經濟的培哚普利叔 丁胺的配方工藝，實現產品的產業申報時符合仿制藥一致性評價的原則，將變的很有意義。
【附圖說明】
[0032] 圖1為培哚普利叔丁胺的工藝雜質的結構降解示意圖。
[0033] 圖2為上市產品、自制產品、原料藥與空白輔料的晶型圖，結果顯示扣除空白輔料 峰，自制產品、原料藥與上市產品晶型一致，（PER-11-150309:原料藥；PER2007410:上市產 品；PER150901 :自制產品；KBFL:空白輔料）。
[0034] 圖3為上市產品、自制產品、原料藥分別在影響因素光照、高溫、高濕條件下10 天和30天的晶型圖，結果顯示在光照、高濕條件下自制產品、原料藥與上市產品晶型一 致。而高溫條件下上市產品、自制產品、原料藥均存在轉晶；圖中PER-11-150309:原料藥， PER2007410:上市產品，PER150901:自制產品，PER-11-150309:原料藥；L10d:5000Lux光 照 10 天，H10d:75%RH放置 10 天，T10d:40°C放置 10 天。
[0035] 圖4為上市產品、自制產品、原料藥分別在加速條件下30天的驚醒圖，結果顯示自 制