一種雙環醇脂質體及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種雙環醇脂質體及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 雙環醇是中國醫學科學院藥物研究所研制的具有自主知識產權的新一代抗肝癌 藥物，并且在國內對于治療慢性肝炎的臨床療效擁有廣泛的應用，動物實驗和臨床研究表 明，雙環醇對于肝細胞上在多種嚴重的肝損傷中擁有非常顯著的保護作用，可明顯改善肝 功能、降低轉氨酶，同時具有一定抗病毒效果，停藥后不易反彈，安全性好。雙環醇原料及其 片劑于2001年獲新藥證書和生產批件，由北京協和藥廠獨家生產，并于2002年上市。
[0003] 雙環醇化學名稱為4,4'_二甲氧基_5,6,5'，6'_雙（亞甲二氧基）-2-羥甲 基-2' -甲氧羰基聯苯，分子式為C19H1S09，分子量為390. 34,結構式如下：
[0004]
[0005] 通常認為，藥物口服后必須經溶解或高度分散后才能穿過胃腸粘膜或淋巴系統被 人體吸收。而雙環醇的一個重要的物理化學性質是水溶性差，而其親脂性也不是太好，造成 其口服生物利用度較低（〈9%)，吸收易受胃腸環境及食物等影響有關。因此，如何提高雙 環醇的水溶性或分散度，以及加入適宜的吸收促進劑等，就成了拓寬雙環醇藥物制劑應用 的關鍵技術因素。
[0006] 目前，已有的中國專利"雙環醇亞微乳及其制備方法"（【申請號】200810160956. 2， 公開日：2009年9月9日）和"雙環醇磷脂復合物及其制備方法"（【申請號】 200810160957. 7,公開日2009年9月9日），雖然利用了磷脂作為乳化劑，制備出雙環醇乳 液，但因其制備粒徑過大（> 200nm)，并不有利于其作為注射藥劑，限制了其實際應用。
[0007] 磷脂是人體細胞（細胞膜、核膜、質體膜）的基本成分，并對神經、生殖、激素等功 有重要關系，具有很高營養價值和醫用價值。作為組成生物膜的主要成分，磷脂為兩性分 子，一端為親水的含氮或磷的頭，另一端為疏水（親油）的長烴基鏈。由于此原因，磷脂分 子親水端相互靠近，疏水端相互靠近，常與蛋白質、糖脂、膽固醇等其它分子共同構成脂雙 分子層，即細胞膜的結構。磷脂是重要的兩親物質，它們是生物膜的重要組分、乳化劑和表 面活性劑。
[0008] 將磷脂分散在水中可以形成的一個類球狀的，包封一部分水相的封閉囊泡，gp月旨 質體。脂質體是脂質體通常含有一層或多層磷脂膜，脂質體粒徑大小可由20納米到幾十微 米，而每層膜的厚度約為4納米。作為一種人工膜，脂質體可用于轉基因，或制備藥物，利用 脂質體可以和細胞膜融合的特點，將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型包藥泡囊 體，可以很好的將藥物送入細胞內部，提高藥物療效的發揮。
【發明內容】
[0009] 針對現有技術中存在的缺陷，本發明的一個目的是提供一種粒徑較小、載藥量較 高、安全性高、穩定性較好且易于儲存的雙環醇脂質體。
[0010] 本發明的另一個目的是提供上述雙環醇脂質體的制備方法，工藝簡單，易于操作。
[0011] 為達到以上目的，本發明采用的技術方案是：一種雙環醇脂質體，雙環醇脂質體 的載藥量為4. 2-9. 8%，雙環醇與磷脂的重量比為1 :10-12,磷脂和膽固醇的重量比為1: 0. 2-1，所述雙環醇脂質體的粒徑為207-626nm。
[0012] 進一步，所述磷脂為天然磷脂、合成磷脂或其混合物，所述天然磷脂選自豆磷脂、 腦磷脂和卵磷脂中的至少一種，所述合成磷脂選自二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰 乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿中的至少一種。
[0013] 本發明提供的一種雙環醇脂質體的制備方法，包括以下步驟：
[0014] (1)室溫下，將磷脂、膽固醇和雙環醇溶于有機溶劑中，攪拌澄清，得到澄清的含藥 脂質相，備用；
[0015] (2)配制中性緩沖溶液，于50-70°C下保溫，備用；
[0016] (3)將澄清的含藥脂質相緩慢加入到中性緩沖溶液中，攪拌分散，得到包雙環醇脂 質體混懸液；
[0017] (4)將包雙環醇脂質體混懸液經真空冷凍干燥成粉末，得凍干的包雙環醇脂質體。
[0018] 進一步，以100mL包雙環醇脂質體混懸液計，各原料的初始投料量為：
[0019]雙環醇：0·4-1.Omg，
[0020] 磷脂：5-10mg，
[0021] 膽固醇：l_7mg，
[0022] 中性緩沖溶液：90_99mL，
[0023]有機溶劑：l-10mL。
[0024] 進一步，所述磷脂為天然磷脂、合成磷脂或其混合物，所述天然磷脂選自豆磷脂、 腦磷脂、和卵磷脂中的至少一種，所述合成磷脂選自二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰 乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿中的至少一種。
[0025] 進一步，步驟（1)中，所述有機溶劑選自5-10v/v%乙醇、乙腈或乙醚中的一種或 多種。
[0026] 進一步，步驟（3)中，中性緩沖溶液的pH為6-8。
[0027] 再進一步，所述中性緩沖溶液為磷酸緩沖鹽溶液、平衡鹽溶液、磷酸氫二鈉-檸檬 酸緩沖液或pH= 7· 5、0·Olmol/L的Tris-HCl緩沖溶液。
[0028] 進一步，步驟（3)中，在30-100°C將澄清的含藥脂質相以0. 5-lmL/min加入到中性 緩沖溶液中，并攪拌分散1-2小時。
[0029] 進一步，在進行第（4)之前，使用微孔濾膜過濾包雙環醇脂質體混懸液；微孔濾膜 的孔徑為0. 20-0. 22μm。
[0030] 本發明第⑷步中，可向雙環醇脂質體混懸液加入藥用量的常規賦形劑，所述賦 形劑可選自甘露醇、淀粉和蔗糖中的一種或多種。
[0031] 本發明提供的凍干的包雙環醇脂質體，包封率可達50 %，載藥量高達9. 8 %，粒徑 為207-626nm，易于貯存，使用時不易產生不溶性微粒，安全性高，穩定性好；由于其粒徑較 小，可以作為注射藥劑，直接注射并送入細胞內部，提高其治療效果；另外，本發明利用脂 質體可以和細胞膜融合的特點，采用磷脂和膽固醇形成的雙分子層類脂質體包載雙環醇， 將雙環醇包封于類脂質雙分子層內而形成微型包藥泡囊體，可以很好的將藥物送入細胞內 部，提高藥物療效的發揮。
【附圖說明】
[0032] 圖1-1是實施例1制備的包雙環醇脂質體的粒徑分布圖；
[0033] 圖1-2是實施例1制備的包雙環醇脂質體的Zeta電位分布圖；
[0034] 圖2-1是實施例2制備的包雙環醇脂質體的粒徑分布圖；
[0035] 圖2-2是實施例2制備的包雙環醇脂質體的Zeta電位分布圖；
[0036] 圖3-1是實施例