一種含有姜黃素的聚合物膠束載藥系統及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明提供了一種姜黃素膠束載藥系統及其制備方法，以及其治療腫瘤方面疾病 的應用，屬于藥物領域。
【背景技術】
[0002] 姜黃素（curcumin)為中藥姜黃（CurcumalongaL.)中的多酸類化合物。近年研 究表明：姜黃素對腫瘤癌變的三個階段均有很強的防治作，為一具有多靶點特征的天然腫 瘤化學預防劑和治療劑。姜黃素通過調節與腫瘤增值、凋亡、浸潤和新生血管生成的相關基 因實現抗腫瘤作用。
[0003] 聚合物膠束是近年來發展起來的一種穩定的膠體分散體系。膠束通常由雙親性 嵌段高分子聚合物通過自組裝形成，其疏水鏈段向內，親水鏈向外，呈現典型的"核-殼" 結構。聚合物膠束可以顯著提高難溶性藥物的溶解度；疏水性的藥物包裹于膠束的核中， 可以降低藥物的毒副反應；此外，膠束作為一種納米藥物遞釋系統，可通過增強滲透效應 (EnhancedPermeabilityandRetentionEffect，EPR效應）達到腫瘤組織被動革巴向的目 的。
[0004] 為了有效發揮納米載體的EPR效應，提高藥物的瘤組織靶向性，就要求載體能夠 在血液中保持穩定，通過納米載體在血液中長時間的循環提高進入腫瘤組織的機率。然 而，對自組裝聚合物膠束而言，近年來的研究發現：膠束在進入血液后的極短時間內藥 物便釋放出來，釋放的藥物基本通過無規擴散的方式完成組織和腫瘤的轉運（J〇urna1 ofControlledRelease164(2012) :108-114)。出現這一情況的主要原因是嵌段高分子中 的疏水鏈段和藥物之間的作用力較弱，膠束在進入血液后經過血液的稀釋，藥物很容易從 膠束的核中擴散出來。由此可見，要提高膠束的穩定性，從而更有效的發揮被動靶向作用， 核心的問題是增加疏水鏈段和藥物分子之間的作用力。
[0005] 大量的研究表明，姜黃素可能成為腫瘤預防和治療非常有前景的候選藥物。但由 于其口服吸收差和嚴重的肝首過效應，其口服生物利用度小于1 %，這極大限制了姜黃素的 臨床使用，也是其不能成為治療藥物的主要原因。諸多研究表明，由于姜黃素嚴重的肝首過 效應，口服給藥不能滿足治療所要求的血藥濃度，這一點已經諸多的動物的體內藥代動力 學評價所證實。特別有說服力的例子是在美國進行的姜黃素治療胰腺癌的二期臨床研究。 試驗者給患者每天口服8. 0克姜黃素，而患者能達到的血藥濃度僅為22-41ng。
[0006] 針對上述技術問題，發明人通過理論可行性論證和大量試驗結果的收集，提供了 一種姜黃素膠束載藥系統，除含有有效量的姜黃素，該系統還包括了一種新型兩親性嵌合 共聚物，該共聚物由親水段和疏水段共同組成，親水段選用了聚乙二醇（PEG)或甲氧基聚 乙二醇（mPEG)，這兩種具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解性，而疏水段則需 用聚丙交酯，從而構建了PEG-PLA或mPEG-PLA聚合物，并在PEG-PLA或mPEG-PLA的末端羥 基上引入荷甲氧羰基（Fmoc)基團，由于Fmoc基團中電子云的離域范圍非常大，因此能夠和 含有苯環、雙鍵等基團的藥物之間形成很強的共輒作用，而姜黃素也恰恰是富含苯環的藥 物，因此以此制備了高分子聚合物可以與姜黃素具有很強的相互作用，并將藥物分子牢牢 的限制于膠束的"核中"不易溶出，制得一種體內外具有高度穩定性的膠束載藥系統，可以 提高藥物的腫瘤組織的靶向性。
[0007] 此外，國外有文獻報道，姜黃素對奧茲海默（老年癡呆）具有潛在的治療效果，但 是由于血腦屏障使腦部的藥物濃度難以達到有效的治療劑量，因此在新加坡進行的兩個口 服姜黃素治療老年癡呆的臨床試驗均以失敗告終。姜黃素膠束載藥系統具有膠束制劑粒徑 較小，具有顯著地穿過血腦屏障的效果。
【發明內容】
[0008] 根據說明書技術背景內容，本發明所解決的技術問題是，提高聚合物膠束與姜黃 素之間的作用力，從而使之在藥物作用過程中，能夠高度穩定的存在，提高姜黃素對于腫瘤 組織的靶向性。
[0009] 基于上述目的，本發明提供了一種姜黃素膠束載藥系統，所述載藥系統由質量分 數為80% -99. 9%的兩親性嵌段共聚物和質量分數為0. 1-20%的姜黃素組成，所述兩親性 嵌段共聚物包括親水性鏈段和疏水性鏈段，親水性鏈段為分子量100-6000的聚乙二醇或 分子量300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性鏈為分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性鏈以 含有芴甲氧羧基的基團和/或含有苯環結構的氨基酸進行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二 醇與聚丙交酯的重量比例是0.1-30 : 1。
[0010] 在兩親性嵌合膠束載藥系統中，疏水鏈也可以以其他氨基酸進行封端；進一步優 選，疏水鏈可以苯丙氨酸進行封端。
[0011] 上述載藥系統，其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇與聚丙交酯的重量比例是 0.5-10 ： 1〇
[0012] 由于甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯的分子量不同，導致它們組成載藥系統穩定性有 差異。所以，上述載藥系統，優選地，親水鏈為分子量300-4000的甲氧基聚乙二醇，疏水鏈 為分子量300-5000的聚丙交酯；更優選，親水鏈為分子量600-3000的甲氧基聚乙二醇，疏 水鏈為分子量400-4000的聚丙交酯；其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇與聚丙交酯的重量 比例是0.5-10 : 1。
[0013] 在本發明中說述的姜黃素，包括從天然植物中提取的姜黃素成分，也包括人工合 成的姜黃素成分，還包括半合成（天然提取與人工合成）的姜黃素成分以及目前公知方法 得到或購得的姜黃素成分；姜黃素或者姜黃素成分包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧 基姜黃素的任意混合物和/或任意單體。
[0014] 在本發明的優選實施例中，上述載藥系統由質量分數為90% -97%的兩親性嵌段 共聚物和質量分數為3-10 %的姜黃素組成；所述親水性鏈段是分子量為1500-3000的甲 氧基聚乙二醇，疏水性鏈是分子量1000-2000的聚丙交酯，該疏水性鏈以含有芴甲氧羧基 的基團和/或含有苯環結構的氨基酸進行封端，甲氧基聚乙二醇與聚丙交酯的重量比例是 0.5-10 ： 1〇
[0015] 上述載藥系統，其中疏水性鏈以含有芴甲氧羧基的基團和/或含有苯環結構的氨 基酸進行封端，所述芴甲氧羧基的基團可以為6-芴甲氧羰基氨基或6-芴甲氧羰基氨基氧 羰基氨基己酸的任一或組合。進一步優選，疏水性鏈以6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基 氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-芐氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-芐氧羰基氨 基苯丙氨酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基苯丙氨酸的任一或組合進行封端。
[0016] 本發明所述的含有芴甲氧羧基的基團更優選為6-芴甲氧羰基氨基、6-芴甲氧羰 基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-芐氧羰基氨基己酸中的任一或其 組合。
[0017] 在本發明的優選實施例中，上述載藥系統由質量分數為80 % -99. 9 %的兩親 性嵌段共聚物和質量分數為〇. 1-20%的姜黃素組成，優選，上述載藥系統由質量分數為 85% -98%的兩親性嵌段共聚物和質量分數為2-15%的姜黃素組成，S卩，共聚物的載藥量 2% -15%，更優選，由質量分數為90 % -97 %的兩親性嵌段共聚物和質量分數為3-10 %的 姜黃素組成；所述親水性鏈段是分子量為1500-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水性鏈是分子 量1000-2000的聚丙交酯，該疏水性鏈以含有芴甲氧羧基的基團和/或含有苯環結構的氨 基酸進彳丁封端。
[0018] 優選地，所述的含有芴甲氧羧基的基團為6-芴甲氧羰基氨基-2-芐氧羰基氨基己 酸和/或6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸。
[0019] -般膠束載藥系統中共聚物的載藥量不超過5 %，高于5 %的載藥量在業內比較 難以做到，本發明的載藥系統中共聚物的載藥量能夠達到甚至超過5%，最高可超過15%， 提高了聚合物膠束與姜黃素之間的作用力，從而使之在藥物作用過程中能夠高度穩定的存 在，提高姜黃素對于腫瘤組織的靶向性。這是本發明的比較明顯的有益效果，也是本發明創 新點之一。
[0020] 上述載藥系統能夠有效的解決了膠束疏水鏈與藥物相互作用力弱，載藥系統穩