使用直流電前庭刺激改變身體質量組成的方法和系統的制作方法
【專利說明】使用直流電前庭刺激改變身體質量組成的方法和系統
[oow] 相關申請
[0002] 本申請要求2013年3月1日提交的美國臨時申請號61/771，766的優先權的權益， 該申請通過引用W其全文結合在此。 發明領域
[0003] 本發明設及一種用于前庭刺激W在一名個體的身體質量組成中產生生理變化的 裝置和方法。
[0004] 發明背景 陽〇化]肥胖癥是一種醫學病狀，其設及過量身體脂肪的累積。其由身體質量指數度MI) 定義，其是一種基于一名個體體重和身高的體重量度。度MI=質量化g)/(身高（m)) 2)。肥 胖癥由世界衛生組織和美國國立衛生研究院定義為一個大于或等于30的BMI，并且肥胖癥 前期定義為一個在25到30范圍內的BMI。肥胖癥是全世界死亡的主要可預防病因中的一 種，并且被認為使預期壽命減少約7年。過量身體脂肪本身也可造成健康個體的美觀的顯 著察覺問題。
[0006] 已經使用許多不同技術來幫助過重的個體減輕體重。運些包括多種不同類型的飲 食、運動方案、體重減輕藥物W及體重減輕手術。目前不存在容易或普遍地有效的體重減輕 方案。
[0007] 骨質疏松是一種骨疾病，其特征為骨礦物質密度度MD)降低，結果是骨折的風險 增加。世界衛生組織將骨質疏松定義為一個在平均峰值骨量（年輕健康成人的平均值）W 下2. 5個標準差或更大的BMD，如通過雙能X射線吸收測量法測量。骨質疏松的發生通過Ξ 個因素的相互作用測定：第一，一名個體的峰值BMD;第二，骨骼再吸收的速率；第Ξ，在重 塑期間新骨骼的形成速率。在發達國家在老年群體的情況下，尤其在絕經后女性中，其是一 個特定健康問題。已經使用多種藥理學治療W治療骨質疏松，當前管理的主體是雙麟酸鹽， 其改變骨骼再吸收的速率。
[0008] 離屯、可實際上模擬一個比在地球表面上所經歷（1G)大的重力場，稱為"超重 力"（史密斯（Smith)，1992)。已經觀察到動物的長期離屯、致使身體質量組成變化（富勒 (化Her)等人，2000;富勒等人，2002)。確切地說，經由離屯、經受超重力的動物展示"身體 質量在脂肪與無脂肪組分之間的成比例分布"（富勒等人，2000)中的一個位移，伴隨一個與 場強度成比例的身體脂肪的減少（富勒等人，2002)。
[0009] 據報告超重力已特定引起W下動物的身體脂肪減少：雞（伊萬斯巧vans)等人， 1969 ;史密斯和凱莉化elly)，1963 ;史密斯和凱莉，1965 ;伯頓度urton)和史密斯，1996)、 倉鼠（布賴尼和溫德爾度'11167&胖1111(16')，1962)、其他家禽（史密斯等人，1975)、兔（卡 托維奇化atovich)和史密斯，1978)、小鼠（歐亞馬和普拉特（0yama&Platt)，1967 ;凱爾 化eil)，1969;富勒等人，2000;富勒等人，2002)W及大鼠（歐亞馬和普拉特，1967;歐亞馬 和蔡特曼狂eitman)，1967 ;皮茲（Pitts)等人，1972 ;羅伊（Roy)等人，1996 ;沃倫（Warren) 等人，1998)。觀察到的身體脂肪的減少可相當顯著。舉例來說，已報告雞將從在1G下的 30%身體脂肪減少到在3G下的3% (伯頓和史密斯，1996)。類似地，在2G下生活的小鼠示 出絕對和禍體脂肪百分比的約55%減少（富勒等人，2000)。運似乎伴隨著脂肪酸作為一種 代謝底物的一個增加的使用，和一個增加的代謝速率（富勒等人，2006)。
[0010] 雖然脂肪的顯著損失似乎是身體質量組成對超重力的主要變化，并且伴隨其身體 的無脂肪組分的相對尺寸增加，一些作者也已注意到經受長期離屯、的動物的肌肉和骨骼的 特定變化。適于一種2G環境的較小實驗動物據報告已將其骨胳質量增加（如使用身體巧 含量測量）約18% (史密斯，1992)。杰凱爾（Jaekel)等人（1977)也報告在2. 76G下的延 長離屯、引起大鼠股骨的骨礦物質密度增加。
[0011] 已經觀察到屈肌和伸肌之間的平衡響應超重力位移W促進具有一種抗重力功能 的肌肉（史密斯，1992)。在地球上的家禽中腿部伸肌：屈肌質量比是0.85,但2G將運一 比率改變為1. 17(伯頓和史密斯，1967 ;史密斯，1992)。在暴露于超重力的動物的肌肉中似 乎還存在一個功能差異。已報告適于2. 5G的動物展現一種是未適應對照的約Ξ倍的顯著 增加運動能力（如通過奔跑到精疲力竭測量），和一個增加的最大氧吸收（伯頓和史密斯， 1967,1996)。類似地發現暴露于一種4G環境4周的倉鼠具有一種更大的對脾腸肌疲勞的 耐性和其強直性收縮的強度的一個37%增加（卡諾尼卡（Canonica)，1966)。
[0012] 適于超重力的大鼠的肌肉中的功能適應已經通過稱作肌球蛋白重鏈（Mffi：)的蛋 白質的分析來檢查（富勒等人，2006)。發現暴露于2G八周的成年大鼠在其比目魚肌和巧肌 中具有改變的MHC特征（富勒，2006)。比目魚肌傾向于具有較多慢縮纖維，其在耐久活動 下更好，并且巧肌具有相對較多的快縮纖維，其對于疾跑更好但傾向于更快疲勞（高尼克 (Gollnick)等人，1974;富勒等人，2006)。富勒等人（2006)發現適于2G的大鼠在其比目 魚肌中具有Μ肥的慢縮形式（MHC1)的增加，并且在其巧肌中具有Μ肥的快縮形式（M肥化） 的逆增加。
[0013] 已經提出若干機制W單獨或結合解釋運些生理變化，包括：線粒體解偶聯蛋白改 變；流體體積位移；煩內壓力改變；骨胳肌肉的負載增加；攝食行為改變；W及前庭系統激 活（富勒等人，2000;富勒等人，2002)。是我們的平衡和空間定向感的一個主要貢獻者的前 庭系統在每個內耳中由Ξ個半規管（其檢測旋轉移動）和兩個耳石器官（稱為楠圓囊和球 囊，其檢測線性加速度和重力）組成（卡恩和常化han&Chang)，2013)。其稱作耳石器官，因 為其是流體填充囊，含有許多自由移動碳酸巧晶體-稱作耳石-其在重力或線性加速度影 響下移動W對受體細胞起作用W改變前庭傳入神經活性。
[0014] 使用突變小鼠的實驗已表明耳石器官在產生于經受長期離屯、的動物中觀察到的 生理變化方面具有特定重要性。在第一實驗中，使野生型小鼠和缺乏耳石器官但具有完整 半規管的一類突變小鼠在2G下經受8周的長期離屯、（富勒等人，2002)。在運一階段結束 時，與在1G下生活的對照群體相比，在2G下生活的野生型小鼠中身體脂肪百分比顯著減 少（8. 5%比較15.5% )，并且與對照群體相比，瘦肌肉質量百分比顯著增加巧1.5%比較 83. 1 % )。然而，與在1G下生活的突變小鼠相比，在2G下生活的突變小鼠（缺乏耳石器官） 在其身體質量組成方面示出無顯著變化。
[0015] 第二研究設及使野生型和突變小鼠（無耳石器官）在2G下經受僅兩小時的離屯、 (富勒等人，2004)。在野生型小鼠中，作者報告包括W下的已知在內穩定和自主神經系統調 節中重要的多種大腦結構的普遍激活（如通過c-fos上調測定）：背內側下丘腦（一個被 認為在監視攝食行為和為身體質量確定設定點中具有較大重要性的大腦區域（富勒等人， 2004));臂旁核；終紋的床核；杏仁核；中縫背；W及藍斑。在突變小鼠中未觀察到運些發 現。
[0016] 認為前庭核（其位于腦橋和髓質中并且經由前庭神經從前庭系統接收輸入）突出 (直接和間接經由頂枕-腦島前庭皮層（PIVC))到臂旁核（PB)和導水管周圍灰質（PAG)的 腦干內穩定部位（參看麥吉奧赫（McGeoch)，2010的博±論文中的第1章和第3章，部分8)。 PB似乎起維持內穩定，即穩定內部生理環境的作用，其是通過將運一前庭輸入與交感神經 輸入（經由薄層1脊髓-和Ξ叉神經-丘腦束纖維）和副交感神經輸入（經由孤束的核） 結合（己拉班和耶茨度曰1油anand化tes)，2004 ;克雷格（Craig) ,2007 ;克雷格,2009 ;麥 吉奧赫等人，2008, 2009 ;麥吉奧赫，2010)。
[0017] 認為PB然后借助于行為、神經內分泌W及自主神經系統傳出（即，交感神經和副 交感神經）反應起維持內穩定的作用（己拉班和耶茨，2004 ;麥吉奧赫，2010)。在解剖學上 PB突出到腦島和前扣帶、杏仁核和下丘腦。腦島和前扣帶是牽設情感影響和動機并且因此 行為的大腦皮層的區域（克雷格，2009)。下丘腦在協調神經內分泌系統中發揮一個重要角 色并且特別地經由其背內側方面，監視攝食行為并且為身體質量組成確定設定點（己拉班 和耶茨，2004 ;富勒等人，2004 ;克雷格，2007)。類似地已知杏仁核（再次與下丘腦和腦島一 起）在自主神經系統控制中重要。PB還輸出到PAG和基底前腦，其也參與內穩定（己拉班 和耶茨，2004)。
[0018] 還已知前庭系統輸入到延髓頭端腹外側（RVLM)，其是一個主要交感神經控制 部位，并且似乎可能的是，前庭刺激對交感神經功能的任何所觀察的調節影響將至少部 分經由RVLM介導（本特度ent)等人，2006 ;格雷瓦爾等人，2009 ;詹姆斯和梅斯菲爾德 (James&Macefield)2010 ;詹姆斯等人，2010 ;哈曼（Hammam)等人，2011)。然而，因為在前庭 刺激期間半規管未參與調節交感神經流出（拉伊（Ray)等人，1998)，由前庭刺激產生的任 何交感神經調節必須可歸因于耳石器官（即楠圓囊和球囊）的激活。已知構成人體中的絕 大部分脂肪組織的白色脂肪組織通過交感神經系統受神經支配并且運一神經支配調節脂 肪組織的質量和其內的脂肪細胞的數目（鮑爾斯度owers)等人，2004)。
[0019] 還已知交感神經系統神經支配成熟長骨并且通過運一方式，在骨骼重塑中發揮一 種調節作用（丹尼絲值enise)等人，2006)。在大鼠中雙側前庭病變導致承受體重的骨骼 的礦物密度降低（丹尼絲等人，2006)。然而，運一降低通過腎上腺素受體括抗劑普糞洛爾 防止（丹尼絲等人，2006)，其表明前庭輸入與交感神經系統之間的一種直接相互作用。因 此，似乎響應超重力的骨礦物質密度的所報告的增加（杰凱爾等人，1977;史密斯，1992)還 可由一種前庭-交感神經效應介導。
[0020] 還存在示出連接前庭核與背內側下丘腦的直接路徑的數據（卡瓦達（Cavdar)等 人，2001)，該背內側下丘腦是已經提及為特定參與調節攝食行為和為身體質量設定固定點 的下丘腦的一部分（富勒等人，2004)。
[0021] 激素瘦素由脂肪細胞分泌并且對下丘腦起作用W調節食物攝入和能量消耗。瘦素 起抑制食物攝入和增加能量消耗的作用（華（Hwa)等人，1997)，并且因此在調節體重中發 揮一種作用。尤其，已經發現前庭刺激致使瘦素釋放增加（蘇h哈尼（So化ani)，2002;塞 利：t和穆卡丹（Sailesh&M址kadan) ,2014)。
[0022] 前庭刺激的一種化學方法可基于倍他司汀，一種已經使用一些時間來治療梅尼埃 病的部分組胺-3化3)受體括抗劑。還已知通過阻斷突觸前H3受體，倍他司汀使得組胺的 釋放和H1受體的激活增加，其對于抗組胺前庭抑制劑是相反作用（己拉克度arak)等人， 2008 ;己洛和科伯度aloh&Kerber)，2011)。一些早期報導已表明至少在某些子組中，倍他 司汀可為一種有效體重減輕藥物（己拉克等人，2008)。相反，前庭抑制藥物通常導致體重 增加。
[0023] 已出于研究和臨床目的使用各種技術來刺激人類中的前庭系統的組件中的一 些或全部（卡特（Carter)和拉伊，2007)。運些包括：（1)前庭冷熱刺激，其設及用溫水 或冷水或空氣沖洗耳的外耳道并且主要刺激耳的側面半規管；(2)偏搖頭部旋轉，其激 活兩個側面半規管；（3)頭部向下旋轉W激活耳石器官W及最初，半規管；(4)線性加速 度，其激活耳石器官；（5)偏離垂直軸線旋轉（0VAR)，其激活耳石器官；（6)直流電前庭刺 激（"GVS")，其使用一種電流同時激活前庭設備的所有五個組件（菲茨帕特里克和達伊 (Fitzpatrick&Day)，2004 ;圣喬治（St.George)和菲茨帕特里克，2011) ; (7)使用一種聽覺 點擊的點擊誘導的前庭刺激（沃森和科爾己奇（Watson&Colebatch)，1998) 及（8)頸部 肌肉振動誘導的前庭刺激（卡納斯化arnath)等人，2002)。在運些技術中，僅一個提供商 業產生W便家用而無專家監督的實際選項--GVS。
[0024]GVS設及通過經由兩個電極經皮施加一個小電流（通常在0.1毫安到3毫安（mA) 之間）刺激前庭系統。電極可施加到頭部周圍的多個位置，但典型地一者施加到每個乳突 上方的皮膚，即，在每只耳朵后面。一些作者將運稱為一種"雙耳施加"。如果使用一個陰極 和一個陽極，其中一者放置在每個乳突上方，其是最常見的迭代，那么將運稱為GVS的一種 雙極雙耳施加。電流可W多種方式遞送，包括一種定常態、W方波、一種正弦（交流電）圖 案W及W-種脈沖串（彼得森（Petersen)等人，1994 ;卡特和拉伊，2007 ;菲茨帕特里克