用于使蘭瑞肽緩釋的藥物組合物的制作方法
【專利說明】用于使蘭瑞化緩釋的藥物組合物
[0001] 本發明設及用于使膚治療劑緩釋、特別是用于與治療性治療至少2個月相容的緩 釋的藥物組合物。在一些優選的實施方案中，該藥物組合物包含蘭瑞膚。運類藥物組合物 特別用于治療蘭瑞膚所指示的疾病。
[0002] 蘭瑞膚是市售的生長抑素類似物。它是具有如下出現的氨基酸序列的環膚：
[0003]
[0004] 其中化1是糞丙氨酸的縮寫，且在兩個半脫氨酸殘基之間存在二硫鍵。 陽0化]蘭瑞膚指示用于治療因垂體和非垂體生長激素分泌型腫瘤導致的肢端肥大癥、處 置因神經內分泌瘤（NET)、特別是類癌瘤和膜腺瘤（VIP=血管活性腸膚）導致的癥狀和治 療促甲狀腺腺瘤。
[0006] 治療需要在延長時間期限內給患者連續或反復施用。當反復注射對患者導致不便 和不適感時，緩釋制劑是期望的且已經成為研發努力的主題。因此，當今可得到兩種制劑形 式的蘭瑞膚：每隔10或14天肌內注射1次的緩釋制劑和每個月1次或每隔2個月1次經 皮下施用的延長釋放制劑，用于一些肢端肥大的患者。但是，即使存在該系列的延長釋放制 劑，使用覆蓋2個月W上或甚至是現存的制劑沒有覆蓋的2個月的延長釋放制劑W降低不 便和不適感仍然存在需求。
[0007] 為了延長治療期限1個月W上，特別是至少2個月，必須增加注射的藥物活性成分 的量（注射劑量）。另一方面，為了避免對患者的進一步不適感，注射體積必需保持盡可能 低并且與胃腸外施用途經相容。因此，對于能夠在至少2個月內遞送緩釋的蘭瑞膚的新藥 物組合物存在需求，優選W高蘭瑞膚劑量（例如120、240或360mg)，同時保持便利的注射體 積（例如等于或小于2mL)。本發明提供了運類藥物組合物。
[0008] 本發明的主題由此是用于使活性成分緩釋至少2個月的藥物組合物，包含：
[0009] -作為活性成分的蘭瑞膚；
[0010] -水溶性助溶劑；和
[0011] -水， 陽01引該組合物的抑為4. 0-7. 5。
[0013] 在下文的文本中，除非另有指示，否則數值范圍的極限包括在該范圍中，尤其是在 表述"從...開始的范圍"。
[0014] 除非另有指示，否則舉出下列定義是為了示例和定義用于描述本文的本發明的不 同術語的含義和范圍。
[0015] 本文所用的術語"抑調節劑"是指主要用于調整或控制制劑抑的化合物或賦形 劑。
[0016] 作為本申請中使用的術語"助溶劑"是指能夠將組合物中的活性成分滲入組合 物W得到在適合體積中的所需劑量并且匹配注射標準的溶劑或溶劑混合物。在助溶劑中， 本發明使用的蘭瑞膚或其鹽的溶解度在室溫下（20-25°C)優選等于或大于8% (w/v)。
[0017] 術語"水溶性"應當被理解為是指溶于水。優選地，"水溶性"助溶劑在25°C下 測定時在水中具有lOmg/mL且優選大于30mg/mL大于的溶解度。
[001引術語"非水溶性"應當被理解為是指不溶于水。優選地，"非水溶性"（共）聚 合物或賦形劑在25°C下測定時在水中具有小于Img/mL且優選小于0.Img/mL的溶解度。
[0019] 術語"低分子量"應當被理解為是指分子量小于2,OOODa。
[0020] 術語"無質子"在用于描述溶劑時應當被理解為是指在溶液中不能游離釋放質 子化且在添加到抑4-8的組合物中時不能改變抑的溶劑。
[0021] 可W通過測定注射力測定的術語"可注射性"是指使用注射用裝置如注射器或 進樣器胃腸外施用的制劑的適合性。
[0022] 本文所用的術語"穩定劑"是指用于防止活性物質降解、增強其物理或化學穩定 性的藥學上可接受的化合物（例如具有抗氧化劑特性的化合物或表面活性劑）。
[0023]本文所用的術語"表面活性劑"是指具有表面活性特性的化合物或賦形劑。當用 于本發明的制劑中時，表面活性劑可W改善活性成分的水溶性、有助于活性物質抵抗降解 和/或限制活性成分沉淀（如果單獨的助溶劑不足）。
[0024] 本文所用的術語"抗氧化劑"是指具有抗氧化劑特性的化合物。當用于本發明 的制劑中時，抗氧化劑可W抑制或防止活性成分氧化降解和/或抑制或防止賦形劑氧化降 解。
[0025] 術語"（共）聚合物"是指聚合物或共聚物或其混合物。
[00%] 術語"生物相容性"是指通過在活組織、生物系統或生物功能中不產生醫學上明 顯的毒性、有害性或免疫應答的生物相容性。
[0027] 術語"可生物降解的"是指能夠被生物制劑、生物（微-)生物體降解或在放入生 物流體中時能夠被分解。
[0028] 術語"主要"在與表述"主要由...組成的組合物"結合使用時是指任意其它成分 僅構成少量雜質，單個相對于組合物總重小于2、優選小于1、更優選小于0. 5、0. 25%且總 重相對于組合物總重小于3、2、1、0. 5%。
[0029] 在一個優選的實施方案中，"主要由...組成的組合物"是指任意其它成分僅構成 少量雜質，單個相對于組合物總重小于2%且總重相對于組合物總重小于3%。
[0030] 在一個優選的實施方案中，"主要由...組成的組合物"是指任意其它成分僅構成 少量雜質，單個相對于組合物總重小于1%且總重相對于組合物總重小于2%。
[0031] 在一個優選的實施方案中，"主要由...組成的組合物"是指任意其它成分僅構成 少量雜質，單個相對于組合物總重小于0. 5 %且總重相對于組合物總重小于1 %。
[0032]在一個優選的實施方案中，"主要由...組成的組合物"是指任意其它成分僅構成 少量雜質，單個相對于組合物總重小于0. 25 %且總重相對于組合物總重小于0. 5 %。
[0033] 除非另有描述，否則本發明中舉出的所有百分比均為/重量（w/w)百分比。
[0034] 活性成分蘭瑞膚是鹽或游離堿的形式。可W用于本發明的蘭瑞膚的鹽優選是有機 酸的藥學上可接受的鹽或無機酸的藥學上可接受的鹽，所述有機酸的藥學上可接受的鹽例 如乙酸、苯乙酸、乳酸、蘋果酸、雙徑糞酸、抗壞血酸、班巧酸、苯甲酸、甲橫酸或甲苯橫酸的 鹽，所述無機酸的藥學上可接受的鹽例如鹽酸、氨漠酸、氨艦酸、硫酸或憐酸的鹽。
[0035]根據一個優選的實施方案，蘭瑞膚是鹽的形式。
[0036] 優選地，蘭瑞膚是乙酸蘭瑞膚形式。
[0037] 根據另一個優選的實施方案，蘭瑞膚是游離堿。
[0038] 無論蘭瑞膚為何種形式，即鹽形式或游離堿形式，在本發明中的含義中，例如作為 組合物中的濃度或百分比表示的蘭瑞膚的量，是指作為游離堿的蘭瑞膚。
[0039] 有利地，蘭瑞膚的存在濃度相對于組合物總重為35-55 %重量，優選40-50 %重 量，且更優選42-48%重量。在另一個優選的實施方案中，蘭瑞膚的存在濃度相對于組合物 總重為42-46 %重量。
[0040] 本發明的組合物包含能夠得到藥物組合物的期望的可注射性標準的助溶劑。用 于本發明組合物中的助溶劑是水溶性的。此外，本發明使用的蘭瑞膚或其鹽在水溶性助溶 劑中的溶解度在室溫下等或大于8% (w/v)。為了比較，乙酸蘭瑞膚的溶解度在水、乙酸水 溶液（在0. 1或Imol/mL濃度下）、化C1水溶液（0. 9% )或聚山梨醇醋化01% )中小于 4%。
[0041] 所述助溶劑可W選自低分子量水溶性聚合物，例如聚乙締化咯燒酬（PVP)、聚乙二 醇（陽G)或其混合物，且特別是陽G600、陽G500-DME(二甲酸）、陽G500、陽G400、陽G 300、陽G200或其混合物。
[0042] 所述助溶劑可W優選為無質子溶劑。本發明使用的無質子溶劑不會顯著地改變或 不能改變抑4-8內的抑值。運類無質子溶劑可W選自N-甲基-2-化咯燒酬（NMP)、N-乙 基-2-化咯燒酬（肥巧、四氨巧喃聚乙二醇酸、丙二醇、乙醇、節醇及其混合物。
[0043] 在一個優選的實施方案中，所述水溶性助溶劑選自低分子量水溶性聚合物及其混 合物。
[0044] 在一個優選的實施方案中，所述水溶性助溶劑是無質子溶劑。
[0045] 在另一個優選的實施方案中，所述助溶劑選自N-甲基-2-化咯燒酬（NMP)、丙二 醇、甘油、低分子量聚乙二醇（PEG)、四氨巧喃聚乙二醇酸、乙醇及其混合物，且更優選NMP、 低分子量PEG、四氨巧喃聚乙二醇酸及其混合物。
[0046] 在一個優選的實施方案中，所述助溶劑的存在濃度相對于組合物的總重為 10-25%重量且更優選15-22%重量。
[0047] 在一個更優選的實施方案中，所述助溶劑是NMP。優選地，所述助溶劑是NMP且存 在濃度相對于組合物總重為15-20%重量。
[0048] 在另一個實施方案中，所述助溶劑是低分子量PEG。優選地，所述助溶劑是低分子 量PEG且存在濃度相對于組合物總重為15-22 %重量。
[0049] 在一個更優選的實施方案中，所述助溶劑是四氨巧喃聚乙二醇酸。優選地，所述助 溶劑是四氨巧喃聚乙二醇酸且存在濃度相對于組合物總重為16-22%重量。優選地，所述助 溶劑是四氨巧喃聚乙二醇酸且存在濃度相對于組合物總重為16-20%重量。
[0050] 在另一個優選的實施方案中，所述助溶劑是式（1)的四氨巧喃聚乙二醇酸或其混 合物：
蓋該化合物的外消旋體和對映體形式。
[00川 其中η是1-5的整數。根據本發明，式（1)涵 ?
[0052] 在另一個優選的實施方案中，所述助溶劑是如上述所定義的式（1)的四氨巧喃聚 乙二醇酸或其混合物，且存在濃度相對于組合物總重為16-20%重量。
[0053] 在另一個優選的實施方案中，所述助溶劑是如上述所定義的式（1)的四氨巧喃聚 乙二醇酸或其混合物（其中η是1-2的整數），且存在濃度相對于組合物總重為16-20%重 量。
[0054] 當組合物預用于胃腸外施用時，該組合物的抑從局部耐受性和耐受性觀點來看 必須得到控制，且運種參數也對活性物質的增溶和藥物產品的緩釋特性起作用。因此，組合 物的抑為4. 0-7. 5。 陽化5] 在本發明的一個優選的實施方案中，組合物的pH為4. 0-6. 0且優選4. 8-5. 4。
[0056]為了達到抑為4. 0-7. 5,根據蘭瑞膚形式且具體地是鹽形式的不同，可能需要抑 調節劑。 陽057] 在另一個實施方案中，本發明的組合物包含任選的pH調節劑。
[0058] 在一個優選的實施方案中，本發明是用于使活性成分緩釋至少2個月的藥物組合 物，該組合物包含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0059]-作為活性成分的蘭瑞膚；
[0060]-水溶性助溶劑； 陽06U -任選的抑調節劑訊
[0062]-水，
[0063] 該組合物的抑為4. 0-7. 5。
[0064] 在一個更優選的實施方案中，本發明的組合物包含任選的抑調節劑且抑為 4. 0-6. 0。 陽〇化]本發明的另一個主題是用于使活性成分緩釋至少2個月的藥物組合物，該組合物 包含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0066]-作為活性成分的蘭瑞膚；
[0067]-水溶性助溶劑； W側-任選的抑調節劑訊W例-水（注射用），
[0070] 該組合物的抑為4.0-6. 0。
[0071] 在一個優選的實施方案中，本發明是用于使活性成分緩釋至少2個月的藥物組合 物，該組合物包含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0072]-作為活性成分的蘭瑞膚；
[0073]-水溶性無質子助溶劑；
[0074]-任選的抑調節劑訊 陽0巧]-7心
[0076] 該組合物的抑為4. 0-7. 5且優選4. 0-6. 0。例如，pH調節劑可W選自乙酸、巧樣 酸、乳酸、憐酸、鹽酸、硬脂酸和雙徑糞酸。如果使用，則抑調節劑可W與水溶性助溶劑不 同。
[0077] 在另一個實施方案中，本發明的組合物包含抑調節劑。在另一個優選的實施方案 中，本發明的組合物包含抑調節劑且所述抑調節劑不同于助溶劑。
[0078] 在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物用于使活性成分緩釋至少2個月，且 包含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[00巧]-作為活性成分的蘭瑞膚；
[0080]-水溶性助溶劑；
[0081] -pH調節劑訊 陽0間-水（注射用），
[0083] 該組合物的抑為4.0-6. 0。
[0084] 在一個優選的實施方案中，本發明的藥物組合物用于使活性成分緩釋至少2個月 且包含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0085]-作為活性成分的蘭瑞膚；
[0086]-水溶性無質子助溶劑；
[0087]-抑調節劑訊
[0088]-水，
[0089] 該組合物的抑為4. 0-7. 5且優選4. 0-6. 0。
[0090] 在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物組合物用于使活性成分緩釋至少2個 月且包含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0091] -35-55 %的作為活性成分的蘭瑞膚；
[0092] -10-25%的水溶性無質子助溶劑； 陽〇9：3]-pH調節劑訊
[0094]-水（適量至100%)， 陽0巧]該組合物的抑為4. 0-7. 5，且優選4. 0-6. 0。
[0096] 在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物用于使活性成分緩釋至少2個月且包 含如下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0097]-作為活性成分的蘭瑞膚；
[0098]-水溶性助溶劑； 陽0"] -pH調節劑訊 陽100]-水（注射用）， 陽1〇U該組合物的抑為4. 0-7. 5且抑調節劑不同于水溶性助溶劑。 陽1〇引優選地，添加抑調節劑W達到目標抑值為4. 0-7. 5,優選