一種乙酰半胱氨酸凝膠劑及制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及乙酷半脫氨酸制劑領域，應用該用途的乙酷半脫氨酸凝膠劑及其制備 方法。
【背景技術】
[0002] 中國每年有約320萬癌癥病人，已經對我國國民健康構成巨大威脅。放、化療W及 進行骨髓移植治療已成為患者抗癌的常規手段，能夠收到顯著的治療效果。但運些手段在 抑制癌變細胞的同時也對人體自身免疫系統造成不同程度的損害，伴隨各類感染的發生。 而作為非角質化的部位，口腔粘膜發生潰瘍是接受放療患者最容易出現的并發癥，尤其是 接受頭部放療的患者，其口腔潰瘍發病率接近100%。口腔潰瘍的癥狀主要表現為：粘膜紅 斑、水腫、潰瘍，同時疼痛難忍，妨礙患者進食等。口腔潰瘍的發生不僅影響了癌癥患者的生 活質量，更為重要的是會干擾其治療的預期進程，甚至部分患者由于嚴重口腔潰瘍而中斷 治療。目前，臨床醫師對于此類患者口腔潰瘍的護理與治療缺乏有效的藥物與手段。臨床 上，對于上述問題常見的處理手段比較保守，局限在加強口腔護理，食鹽水沖洗，定期刷牙， 避免辛辣，熱，酸性或粗糖食物，避免飲酒與吸煙W及用冰塊進行物理方法緩解等方面。因 此，針對此類病人的訴求，有針對性的開發口腔潰瘍治療新藥，對于改善癌癥病人的生存狀 態，豐富國內癌癥輔助治療的手段具有重要的現實意義。
[0003] 乙酷半脫氨酸（N-ace^kysteine)是細胞內還原型谷脫甘膚（GSH)的前體物質， 它可W直接清除體內自由基，增強機體抗氧化應激能力，并可減少炎性細胞因子、趨化因子 和黏附分子產生。此外，乙酷半脫氨酸還可W調節機體免疫狀態和細胞調亡程序。由于乙酷 半脫氨酸具有顯著的抗氧化活性W及調節機體免疫功能的藥理作用，同時，氧化應激反應 與炎癥反應之間存在著多種錯綜復雜而又密切的聯系，現階段，乙酷半脫氨酸作為一種口 服桂疲藥，適用于支慢性支氣管炎等咳嗽有粘疲而不易咳出的患者，尤其適合兒童使用的。 而對于乙酷半脫氨酸藥用價值的深入挖掘與開發有著巨大的現實意義。
【發明內容】
[0004] 本發明所要解決的技術問題在于提供一種乙酷半脫氨酸凝膠劑。 陽〇化]本發明所要解決的另一技術問題在于提供上述乙酷半脫氨酸凝膠劑的制備方法。 [0006] 本發明所要解決的另一技術問題在于提供上述乙酷半脫氨酸凝膠劑的應用。 陽007] 為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：
[0008] 一種乙酷半脫氨酸凝膠劑，活性成分由乙酷半脫氨酸和泊洛沙姆組成，所述乙酷 半脫氨酸和泊洛沙姆的重量比為1-30 : 5-30。
[0009] 優選的，上述乙酷半脫氨酸凝膠劑，所述泊洛沙姆的使用濃度為10% -25% (w/ V)。
[0010] 優選的，上述乙酷半脫氨酸凝膠劑，還包括穩定劑、矯味劑和防腐劑，按其重量份 數計乙酷半脫氨酸1-30份、泊洛沙姆5-30份、穩定劑0. 05-1. 5份、矯味劑0. 01-5. 0份、防 腐劑0.05-1.ο份，其中，
[0011] 所述穩定劑為亞硫酸氨鋼、焦亞硫酸鋼、亞硫酸鋼、硫代硫酸鋼、抗壞血酸、硫脈、 甲硫氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鋼、巧樣酸鋼中的一種或多種；
[0012] 所述矯味劑包括甜味劑和/或香精，所述甜味劑為薦糖、糖精鋼、甜菊素、葡萄糖、 麥芽糖、阿斯己甜、Ξ氯薦糖、木糖醇、赤薛糖醇中的一種或多種；所述香精為草替香精、桂 花香精、枯子香精、紅果香精、芒果香精、薄荷香精、巧樣香精中的一種或多種；
[0013] 所述防腐劑為對徑基苯甲酸甲醋、對徑基苯甲酸乙醋、對徑基苯甲酸丙醋、苯甲 酸、苯甲酸鋼、山梨酸、山梨酸鐘、山梨酸巧、苯扎漠錠中的一種或多種。
[0014] 優選的，上述乙酷半脫氨酸凝膠劑，其中，
[0015] 所述穩定劑為焦亞硫酸鋼、亞硫酸鋼、硫代硫酸鋼、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸 二鋼、巧樣酸鋼中的一種或多種；
[0016] 所述矯味劑包括甜味劑和/或香精，所述甜味劑為薦糖、葡萄糖、阿斯己甜、Ξ氯 薦糖、木糖醇中的一種或多種；所述香精為草替香精、枯子香精、巧樣香精中的一種或多 種；
[0017] 所述防腐劑為對徑基苯甲酸甲醋、對徑基苯甲酸乙醋、苯甲酸鋼、山梨酸鐘中的一 種或多種。
[0018] 上述乙酷半脫氨酸凝膠劑的制備方法，具體步驟如下：
[0019] (1)將純化水冷卻，冷卻過程中通Νζ，向冷卻后的純化水中加入組方量的乙酷半脫 氨酸、穩定劑和矯味劑并攬拌混合；
[0020] 似在攬拌過程中，用堿性溶液調節抑值至5. 0-7. 0,待乙酷半脫氨酸溶解后，加 入組方量的防腐劑和泊洛沙姆，攬拌至泊洛沙姆溶解，靜置12-2地，即得乙酷半脫氨酸凝膠 劑。
[0021] 優選的，上述乙酷半脫氨酸凝膠劑的制備方法，所述步驟（1)中所述純化水冷卻 至0-20°C，通成至溶氧量< ^pm。
[0022] 優選的，上述乙酷半脫氨酸凝膠劑的制備方法，所述步驟（2)中所述堿性溶液在 制備過程中要冷卻至0-20°C，同時通成，通成后溶氧< ^pm。
[0023] 上述方法中控制低溫可顯著提高泊洛沙姆的溶解性，縮短凝膠劑的制備時間；控 制低溶氧量和PH可顯著提高乙硫異煙胺的穩定性。
[0024] 優選的，上述乙酷半脫氨酸凝膠劑的制備方法，所述步驟（2)中泊洛沙姆的使用 濃度為10% -25% (w/v)，此用量范圍內可保證凝膠劑有較高的粘度且在制備過程中一直 保持液體狀態。
[0025] 優選的，上述乙酷半脫氨酸凝膠劑的制備方法，所述步驟（2)中泊洛沙姆在加入 過程中要提高攬拌速度，溶解過程中凝膠粘度會不斷增加，要隨時調整攬拌速度保持縱滿 狀態直至泊洛沙姆完全溶解；高攬拌速度可促進泊洛沙姆溶解，減少制備過程中產生的氣 泡，且更重要的是保證了最終制備產物劑型為凝膠。
[00%] 優選的，上述乙酷半脫氨酸凝膠劑的制備方法，具體制備步驟如下：
[0027] (1)將純化水冷卻至〇-20°C，冷卻過程中通成至溶氧量< ^pm，向冷卻后的純化 水中加入組方量的乙酷半脫氨酸、穩定劑和矯味劑并攬拌混合；
[0028] (2)在攬拌過程中，用溫度0-20°C、通成后溶氧< 的堿性溶液調節抑值至 5. 0-7. 0,待乙酷半脫氨酸溶解后，加入組方量的防腐劑和泊洛沙姆，提高攬拌速度形成縱 滿至泊洛沙姆溶解，靜置12-2地，即得乙酷半脫氨酸凝膠劑。
[0029]上述技術方案中提到的成的溶氧量< ^pm，是指溶氧量一般在0.5-化pm。
[0030]上述乙酷半脫氨酸凝膠劑在制備用于治療口腔潰瘍的藥物中的用途。
[0031] 本發明的有益效果是：
[0032] 本發明提供了一種乙酷半脫氨酸凝膠劑，各組分協同作用可用于治療口腔潰瘍， 其活性成分乙酷半脫氨酸與泊洛沙姆（粘膜成膜劑）呈高度溶解、分散狀態，成膜劑泊洛沙 姆在口腔粘膜表面覆蓋后，首先阻斷了潰瘍與口腔內環境的接觸，可W迅速緩解由于口腔 內環境因素所致的疼痛感；其次，泊洛沙姆發揮了藥物載體的作用，在形成粘膜覆蓋的同時 乙酷半脫氨酸輸送至潰瘍局部，發揮其藥理作用，達到促進潰瘍愈合的目的，對多種原因引 起的口腔潰瘍能夠起到迅速緩解疼痛，阻斷潰瘍加劇，加速潰瘍面愈合的效果。
[0033] 所述乙酷半脫氨酸凝膠劑同時兼備了迅速止痛、防治潰瘍，特別是能夠抑制接受 放、化療W及骨髓移植治療患者潰瘍的持續擴大W及促進創面愈合的藥用功效；制備工藝 簡單，易于實現工業化規模生產，且產品均勻性好、穩定性高、粘度適中、活性成分單一明 確、質量可控性好，豐富了臨床癌癥輔助治療用藥的品種，為放療病人的護理工作提供了良 好的選擇。
【附圖說明】
[0034] 圖1為空白組接受福射前口腔粘膜照片。
[0035] 圖2為空白組接受福射后口腔粘膜照片。
[0036] 圖3為高劑量給藥組接受福射后口腔粘膜照片。
[0037]圖4為中劑量給藥組接受福射后口腔粘膜照片。
[003引圖5為低劑量給藥組接受福射后口腔粘膜照片。
【具體實施方式】
[0039]為了使本領域的技術人員更好的理解本發明的技術方案，下面結合附圖及具體實 施方式對本發明所述技術方案作進一步的詳細說明。 陽040]實施例1
[0041] 將75g純化水冷卻至10°C，冷卻過程中通成至溶氧量< 2ppm(約1. 7ppm)，加入lOg乙酷半脫氨酸、0.05g乙二胺四乙酸、0.5g巧樣酸鋼和0.05gS氯薦糖攬拌混合，在攬拌 過程中，用溫度l〇°C、通成后溶氧< (約1.7卵m)的堿性溶液調節抑值至6.0,待乙酷 半脫氨酸溶解后，加入0.Ig對徑基苯甲酸甲醋和15g泊洛沙姆（使用濃度為20% (w/v))， 提高攬拌速度形成縱滿至泊洛沙姆溶解，靜置2地，過濾，即制得乙酷半脫氨酸凝膠劑。 柳42] 實施例2
[0043] 將70g純化水冷卻至rC，冷卻過程中通成至溶氧量< (約1. 9卵m)，加入30g 乙酷半脫氨酸、0.Ig焦亞硫酸鋼和0.Ig薦糖攬拌混合，在攬拌過程中，用溫度rc、通成后 溶氧< (約1.9ppm)的堿性溶液調節抑值至7. 0,待乙酷半脫氨酸溶解后，加入0. 2g 苯甲酸鋼和2〇g泊洛沙姆（使用濃度為10% (w/v))，提高攬拌速度形成縱滿至泊洛沙姆溶 解，靜置12h，過濾，即制得乙酷半脫氨酸凝膠劑。 W44] 實施例3
[0045] 將75g純化水冷卻至20°C，冷卻過程中通成至溶氧量< 2ppm(約1. 8ppm)，加 入20g乙酷半脫氨酸、0.7g硫代硫酸鋼和3. Og阿