一種鉑類藥物制劑及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物領域，尤其設及一種銷類藥物制劑及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 自人們發現順銷有抗癌活性W來，銷類金屬抗癌藥物的應用和研究得到了迅速的 發展。如今，銷類藥物已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。目前已應用于臨床的銷類抗腫 瘤藥有順銷、卡銷、奧沙利銷（Oxaliplatin)、奈達銷（nedaplatin)、樂銷（lobaplatin)、依 銷化eptaplatin)等等。 陽003] 米銷（MiriplatinHy化ate)是日本住友公司開發的一種新型脂溶性銷類抗腫 瘤藥物。其中文化學名稱為（SP-4-2)-[(lR，2R)-l，2環己二氨-N，N' ]二（十四酸-0) 合銷水合物，英文化學名稱為（SP-4-2)-[(lR，2R)-切clohexane-l，2-diamine-N，N'] bis(tetradecanoato0)platinummonohy化ate,分子式為〔3品抓〇4?1： · &0，分子量為 782. 01，化學結構式如下：
[0004]
[0005] 研究表明，將米銷懸浮于末梢栓塞劑艦化油中，形成的米銷-lipiodol既能栓塞 腫瘤的供血動脈，又能緩慢地釋放出藥物，而且還能夠選擇性地長期停留于肝癌組織內，使 肝組織內長時間保持有效的藥物濃度，使得栓塞與化療相輔相成，互相促進，同時還能有效 地降低其他銷類抗腫瘤藥物的毒副作用和耐藥性。
[0006] 米銷是溶于專用艦化磐粟子油脂肪酸乙醋（艦化油）、肝動脈內給藥的抗癌藥物， 其與艦化磐粟子油脂肪酸乙醋的親和性高，且肝動脈內給藥后滯留于腫瘤部位，混懸液中 的銷成分可長時間緩慢釋放進入血液或組織中，銷二價化合物與DNA結合，通過阻止DNA合 成抑制癌細胞增殖，提高了抗癌效果。
[0007] 然而，目前的銷制劑雖然對治療肝癌有效，但其制劑對人體仍有毒副作用，因此， 如何降低毒副作用并發揮高療效已成為目前研究的重點。
[0008] CN1634017A公開了一種抗實體腫瘤的藥物組合物，其包括抗癌有效成分和藥用輔 料，抗癌有效成分為銷類化合物，藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物， 在其降解吸收的過程中能將抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反 應的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。然而其對于銷類化合物尤其是米銷發揮高療 效的作用仍較小。
【發明內容】
[0009] 為解決現有技術的上述不足，本發明提供了一種銷類藥物制劑及其制備方法和應 用，特別是一種治肝癌藥物米銷制劑及其制備方法和應用。本發明提供的銷類藥物制劑能 夠最大程度地發揮銷類化合物的藥效作用并使其具有更低的毒副作用。
[0010] 為達此目的，本發明采用了W下技術方案：
[0011] 第一方面，本發明提供了一種銷類藥物制劑，所述制劑按重量份包括如下藥效成 分：
[0012] (1)銷類化合物70-80份； 陽〇1引 似前列地爾0. 1-0. 2份。
[0014] 本發明中的銷類化合物可W選自庚銷、得那銷、恩洛銷、環硫銷、順螺銷、右奧馬 銷、異丙銷、洛銷、米銷、奈達銷、奧馬銷、奧沙利銷或司銷中的任意一種或至少兩種的混合 物，優選為奧沙利銷、洛銷或米銷中的任意一種或至少兩種的混合物，進一步優選為米銷。
[0015] 本發明中的銷類化合物在制劑中的含量為70-80重量份，例如可W是70重量份、 71重量份、72重量份、73重量份、74重量份、75重量份、76重量份、77重量份、78重量份、79 重量份、80重量份，優選為72-80重量份。
[0016] 本發明中的前列地爾在制劑中的含量為0. 1-0. 2重量份，例如可W是0. 1重量份、 0. 11重量份、0. 12重量份、0. 13重量份、0. 14重量份、0. 15重量份、0. 16重量份、0. 17重量 份、0. 18重量份、0. 19重量份、0. 2重量份，優選為0. 12-0. 2重量份。
[0017] 本發明中通過向銷類藥物制劑中增加前列地爾組分，能夠與銷類化合物發揮協同 作用，其作為還原劑，具有體內外抗氧化、抗過氧化作用，可減輕銷類化合物的毒副作用；最 重要的是，前列地爾的加入具有活血化疲、強化肝部微循環和正常肝細胞再生作用，其與銷 類化合物，尤其是米銷相互作用后，可進一步增強銷類化合物尤其是米銷在抗腫瘤藥物中 的藥效，尤其對于治療肝癌，其具有更好的療效。
[0018] 作為優選的技術方案，本發明中所述制劑按重量份包括如下藥效成分：
[0019] (1)米銷，WC34HesN2〇4Pt計，70-80 份；
[0020] (2)前列地爾 0. 1-0. 2 份。
[0021] 本發明通過采用米銷與前列地爾兩者組合，可使其發揮協同作用，前列地爾的加 入具有活血化疲，強化肝部微循環和正常肝細胞再生作用，協同米銷治好肝癌，前列地爾還 具有體內外抗氧化、抗過氧化作用，可同時提高療效并減輕毒副作用。
[0022] 本發明中的米銷可采用注射用米銷，或者將米銷化合物配制成注射液形式，在此 不做特別限定。 W23] 本發明中，所述制劑還含有藥用輔料，優選地，所述藥用輔料為a)分子量 為 5000-15000、10000-20000、25000-35000 或 30000-50000 的聚乳酸；b)分子量為 5000-15000、10000-20000、25000-35000 或 30000-50000 的聚乙醇酸和徑基乙酸的共聚物； C)乙締乙酸乙締醋共聚物；或d)對簇苯基丙烷與葵二酸的共聚物，其中對簇苯基丙烷與葵 二酸的重量比為 10:90、20:80、30:70、40:60、50:50 或 60:40。
[0024] 第二方面，本發明還提供了如第一方面所述的銷類藥物制劑的制備方法，包括W 下步驟：
[00巧](1)將銷類化合物、前列地爾加入到叔下醇中，在30-40°C溫度下攬拌使完全溶解 后，再加入異丙醇攬拌均勻；
[0026] 似過濾、灌裝后，干燥，即得。
[0027] 本發明采用叔下醇和異丙醇作為溶劑將銷類化合物和前列地爾進行溶解，能夠進 一步降低藥物的毒副作用。
[0028] 本發明步驟（1)中，所述叔下醇的加入量為13825-15000g，例如可W是13825邑、 13850g、13900g、13950g、14000g、14500g、14800g、15000g;所述異丙醇的加入量為 395-500g，例如可W是395g、400g、420g、430g、450g、480g、500g。
[0029] 優選地，所述攬拌為超聲攬拌。
[0030] 本發明步驟似中，所述過濾用0.22μπι濾膜除菌過濾。
[003U本發明步驟似中，所述灌裝為待中間體檢測合格后，藥液灌裝于40mL西林瓶中， 半加塞；
[0032] 本發明步驟（2)中，所述干燥包括：a)冷凍干燥：將凍干箱空箱降溫至-40°CW 下，將樣品置凍干箱中，-40°C預凍，保持3-4h;b)升華干燥：擱板溫度W5°C/小時升溫 至-25。-25°C保持12h;c)解析干燥：擱板溫度W10°C/小時升溫至-rC，保持6小時， W10°C/小時升溫至25°C，保持2地。
[0033] 將上述干燥后的樣品社蓋，即壓塞出箱，社蓋，并燈檢，可W制得本發明的銷類藥 物制劑。
[0034] 本發明可W將上述銷類藥物制劑制成藥劑學上可接受的任意劑型，例如可W是凍 干針劑、口服制劑、噴霧劑等等。
[0035] 作為優選的技術方案，所述制劑的制備方法包括W下步驟：
[0036] (1)稱量：稱取米銷、前列地爾、叔下醇和異丙醇；
[0037] (2)配制：將米銷、前列地爾加入到叔下醇中，在30-40°C溫度下超聲攬拌使完全 溶解后，再加入異丙醇攬拌均勻； 陽0測 做過濾：用0. 22μm濾膜除菌過濾；
[0039] (4)灌裝：待中間體檢測合格后，藥液灌裝于40mL西林瓶中，半加塞； W40] 妨干燥：a)冷凍干燥：將凍干箱空箱降溫至-40°CW下，將樣品置凍干箱 中，-40°C預凍，保持3-地；b)升華干燥：擱板溫度W5°C/小時升溫至-25°C，-25°C保持 1化；C)解析干燥：擱板溫度W10°C/小時升溫至-rC，保持6小時，W10°C/小時升溫至 25°C，保持 24h; 陽〇41] (6)社蓋：壓塞出東自，社蓋； W42] (7)燈檢。
[0043] 第Ξ方面，本發明還提供了如第一方面所述的銷類藥物制劑在制備用于抗腫瘤尤 其是治療肝癌藥物中的應用。
[0044] 將本發明的銷類藥物制劑，尤其是米銷藥物制劑應用于治療肝癌藥物中時，通過 米銷化合物與前列地爾的協同作用，使其具有更優的療效并具有更低的毒副作用。
[0045]與現有技術相比，本發明至少具有W下有益效果：
[0046] 本發明中通過向銷類藥物制劑中增加前列地爾組分，能夠與銷類化合物發揮協同 作用，其作為還原劑，具有體內外抗氧化、抗過氧化作用，可減輕銷類化合物的毒副作用；最 重要的是，前列地爾的加入具有活血化疲、強化肝部微循環和正常肝細胞再生作用，其與銷 類化合物，尤其是米銷相互作用后，可進一步增強銷類化合物尤其是米銷在抗腫瘤藥物中 的藥效，尤其對于治療肝癌，其具有更好的療效。
【具體實施方式】
[0047] 下面通過【具體實施方式】來進一步說明本發明的技術方案。
[0048] 本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅是幫助理解本發明，不應視為對本發 明的具體限制。 陽049] 實施例1 陽化0] 1. 1配方
[0051]
陽0巧注：山、凹制劑終產品沒有出現，冷凍干燥期