一種丙戊酸鈉藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及含有丙戊酸鋼的藥物組合物及其制劑。
【背景技術】
[0002] 丙戊酸鋼是一種一線廣譜抗癒痛藥。化學結構式如下：
丙戊酸鋼化學名為2-丙基戊酸鋼，分子式；CsHis化〇2,分子量為166. 2,為白色無莫結晶 狀可溶于水的粉末，是一種較好的抗癒痛藥物，適用于各種癒痛（小發作、病灶性癒痛、精 神運動性發作和混合發作）W及癒痛造成的性格行為障礙的預防和治療，可制備成口服制 劑和注射制劑。目前口服制劑規格有片劑；100mg、200mg，糖漿劑；5ml;200mg、500mg。丙戊 酸鋼可靜脈滴注給藥，單獨治療或者輔助治療單獨發作的復雜部分性癒痛或者伴發其他類 型癒痛的復雜部分性發作，還適用于單獨治療或者輔助治療單純或復雜性癒痛失神發作， W及輔助治療包括癒痛失神發作在內的多種類型癒痛發作（韓容等，丙戊酸鋼注射液，《臨 床藥物治療雜志》，2006年4卷3期）。上市銷售的注射用丙戊酸鋼為冷凍干燥產品，其存 在W下缺陷和不足；①藥物凍干成型不好，外觀松散、不均一；②藥物復溶性不好，即注射 前用注射用溶劑溶解慢、溶解不完全；送樣的缺點會給臨床用藥帶來W下危害：未溶顆粒 栓塞血管；未溶顆粒刺激血管導致靜脈炎；注射性疼痛等等。
【發明內容】
[0003] 基于上述原因，申請人針對丙戊酸鋼注射液中雜質A(正戊酸)、總雜質、丙戊酸鋼 含量為基礎，進行多次創造性的研究，得到一種新的藥物組合物，該藥物組合物制備的制劑 中雜質A含量小；穩定性研究表明，本發明藥物組合物制劑雜質A含量、總雜含量W及丙戊 酸鋼含量變化小。
[0004] 本發明提供了一種含有丙戊酸鋼的組合物，該組合物包含丙戊酸鋼、二甲基己醜 胺、丙二醇、Η居基氨基甲焼。
[0005] 本發明提供了有上述含有丙戊酸鋼的組合物制成的注射液。
[0006] 本發明還提供了制備上述含有丙戊酸鋼的組合物制成的制劑的方法。
[0007] 本發明通過下述技術方案實現的。
[0008]-種含有丙戊酸鋼的藥物組合物，該藥物組合物包含丙戊酸鋼、二甲基己醜胺、丙 二醇、二居基氨基甲焼、抗氧化劑。
[0009] 所述的二甲基己醜胺與丙戊酸鋼的重量比為（1.4-1. 8): 1。
[0010] 所述的二甲基己醜胺與丙戊酸鋼的重量比優選（1.6-1. 7): 1。
[0011] 所述的丙二醇與丙戊酸鋼的重量比為（0. 45-0. 65) :1。
[0012] 所述的丙二醇與丙戊酸鋼的重量比優選（0. 50-0. 55) : 1。
[0013] 所述的抗氧化劑選自己二胺四己酸二鋼、亞硫酸鋼、焦亞硫酸鋼、硫代硫酸鋼中的 一種或幾種。
[0014] 所述抗氧化劑為己二胺四己酸二鋼、亞硫酸鋼的組合物。
[0015] 所述抗氧化劑由重量比為（1-3) :50的己二胺四己酸二鋼與亞硫酸鋼組成。
[0016] 一種含有丙戊酸鋼的藥物組合物制備成注射液。
[0017] 一種制備含有丙戊酸鋼的藥物組合物的藥物制劑的方法，包括W下步驟： 將丙戊酸鋼、抗氧化劑溶于二甲基己醜胺中，加丙二醇，用Η居基氨基甲焼調節抑值 至8. 3-8. 5,用活性炭0. 05%處理，過濾，加注射用水至1000ml，灌封，10(TC流通滅菌30分 鐘即得。
[0018] 本發明與現有技術相比具有W下優點和積極效果： 1、 本發明提供一種新的含有丙戊酸鋼的組合物； 2、 本發明所述的藥物組合物適合于大生產； 3、 本發明所述的藥物組合物的穩定性好。
【具體實施方式】
[0019] W下通過【具體實施方式】的描述對本發明作進一步說明，但送并非是對本發明的限 巧||，本領域技術人員根據本發明的基本思想，可W做出各種修改或改進，但是只要不脫離本 發明的基本思想，均在本發明的范圍之內。 實施例
[0020] 、溶劑篩選試驗I 試驗藥物： 試驗1組巧戊酸鋼115mg，亞硫酸鋼5mg，二甲基己醜胺甘氨酸187mg。
[00川 試驗2組巧戊酸鋼115mg，亞硫酸鋼5mg，丙二醇62mg。
[0022] 試驗3組：丙戊酸鋼115mg，亞硫酸鋼5mg，二甲基己醜胺甘氨酸187mg，丙二醇 62mg。
[002引試驗4組巧戊酸鋼115mg，亞硫酸鋼5mg。
[0024]試驗1組制備方法；將丙戊酸鋼115mg與亞硫酸鋼5mg溶于187mg二甲基己醜胺 中，用氨氧化鋼調節抑值至8. 5,加注射用水至全量，常法制成注射劑，10(TC流通滅菌30分 鐘即得。
[002引試驗2組制備方法；將丙戊酸鋼115mg與亞硫酸鋼5mg溶于丙二醇62mg，用氨氧 化鋼調節抑值至8. 5,加注射用水至全量，常法制成注射劑，10(TC流通滅菌30分鐘即得。
[0026] 試驗3組制備方法；將丙戊酸鋼115mg與亞硫酸鋼5mg溶于187mg二甲基己醜 胺中，加丙二醇62mg，用氨氧化鋼調節抑值至8. 5,加注射用水至全量，常法制成注射劑， 10(TC流通滅菌30分鐘即得。
[0027] 試驗4組制備方法；將丙戊酸鋼115mg與亞硫酸鋼5mg溶于200mg水中，用氨氧化 鋼調節抑值至8. 5,加注射用水至全量，常法制成注射劑，10(TC流通滅菌30分鐘即得。
[002引【有關物質】取本品1瓶，置分液漏斗中，加水5ml，加稀硫酸5ml，振搖使溶解，用二 氯甲焼提取3次，每次20ml，合并二氯甲焼液，置100ml量瓶中，用二氯甲焼稀釋至刻度，搖 勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用二氯甲焼稀釋至刻度，搖勻，作為對 照溶液；取2-苯己醇20mg，置10ml量瓶中，加二氯甲焼溶解并稀釋至刻度，搖勻，取1ml，置 25ml量瓶中，加供試品溶液1ml，用二氯甲焼稀釋至刻度，搖勻，作為系統適用性試驗溶液。 照氣相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VE)試驗，W聚己二醇（PEG-20M)為固定液 的毛細管色譜柱；起始溫度為13(TC，維持20分鐘，再W每分鐘fTC的速率升溫至20(TC，維 持15分鐘；進樣口溫度為22(TC;檢測器溫度為22(TC。取系統適用性試驗溶液1μ1，注入 氣相色譜儀，記錄色譜圖，2-苯己醇峰與丙戊酸峰的分離度應大于3. 0。取對照溶液1μ1， 注入氣相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20% ;再精密量取 供試品溶液和對照溶液各1μ1，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的 3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的 0. 15倍（0. 15%)，各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的0. 5倍（0. 5%)。
[0029]本發明所述的雜質A的化學名稱為正戊酸，分子式為C5Hw〇2，在色譜系統條件下 的相對保留時間為0.7。
[0030]【含量測定】照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。
[0031] 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基娃焼鍵合硅膠為填充劑；W己 臘-0. 05mol/L磯酸二氨鋼溶液(用稀磯酸調節抑值至3. 0) (50:50)為流動相；檢測波長 為210nm。理論板數按丙戊酸峰計算不低于3000。精密量取對照品溶液10μ1，連續進樣6 次。
[0032] 測定法精密量取本品適量，用流動相定量稀釋制成每1ml中約含丙戊酸Img的溶 液，精密量取1〇μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取丙戊酸鋼對照品，同法測定。按外 標法W峰面積計算供試品中丙戊酸（CsHie〇2)的含量。
[0033] 試驗方法取樣品，于4(TC溫度下放置10天，于第10天分別取樣，檢測有關物質及 含量，結果見表1 ;取樣品，置于照度為45001x±5001x的強光下放置10天，于第10天分別 取樣，檢測有關物質及含量，結果見表2。
[0034] 表1 4(TC溫度下不同制劑雜質含量比較
表2強光條件下不同制劑雜質含量比較
試驗小結：上述試驗表明，w二甲基己醜胺甘氨酸、丙二醇、二甲基己醜胺甘氨酸和丙 二醇為輔料的藥物組合物，其各雜質含量W及總雜質符合質量標準要求，申請人為了獲得 質量更加優秀的產品質量，進行進一步的研究。
[0035] 、溶劑篩選試驗II 取樣品，取試驗1組、試驗2組、試驗3組制劑，在6(TC±rc條件下放置10天，于第10 天取樣檢測，檢測結果見表3。
[0036] 表3 6(TC溫度下不同制劑雜質含量比較
試驗結論；通過6(TC高溫試驗，試驗1組、試驗2組的制劑已經不符合質量標準的要 求，而試驗3組符合質量標準的要求，因此申請人選擇二甲基己醜胺甘氨酸和丙二醇為丙 戊酸鋼藥物組合物成分。
[0037] 、抗氧化