一種他氟前列素滴眼劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，設及新的前列腺素類抗青光眼藥物制劑，具體地說是 一種他氣前列素的滴眼劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 青光眼是一類眼內壓（10巧過高引起視神經損害的眼病，是全球第二大致盲眼 病、不可逆性盲最主要的原因。目前，青光眼的治療理念旨在降低I0P，而高效、無副作用的 新型藥物前列腺素衍生物的問世，為青光眼患者帶來了福音。前列腺素類藥物W良好的降 眼壓效果和卓越的安全性而越來越受到患者的歡迎，國內已上市的前列腺素類藥物包括拉 坦前列素、曲伏前列素和他氣前列素。
[0003] 他氣前列素（Tafluprost)是由參天制藥株式會社（Santenpharmaceutical)，旭 硝子株式會社（AsahiGlass),及默沙東（Merck,授權）聯合開發的選擇性的FP前列腺素 受體激動劑。于2008年首次在德國獲準上市，用于治療原發性開角型青光眼和高眼壓癥。 2008年12月，在日本上市。2009年9月，默沙東在英國和西班牙推出他氣前列素。2011年 11月，他氣前列素已在36個國家和地區銷售，包括韓國、印尼、新加坡和香港。
[0004] 他氣前列素燈afluprost)是一種無色或淡黃色粘稠液體，幾乎不溶于水，對熱敏 感，需要冷凍保存。其結構式如下：
[0005]
[0006] 他氣前列素是新一代前列腺素衍生物類抗青光眼藥物，可W增加葡萄膜鞏膜通路 房水外流，達到降眼壓效果，起到治療青光眼的作用。
[0007] 目前，他氣前列素的上市劑型為水性滴眼液，然而他氣前列素屬于難溶性藥物，因 此需要尋找一種有效安全無刺激的增溶劑，提高他氣前列素在水性介質中的溶解性，并保 持其在水性滴眼液中的濃度穩定；同時為了開發一種安全有效地滴眼液，還需要選擇適宜 的其他藥學上可接受的載體及滴眼液的制備方法。
【發明內容】
[0008] 鑒于他氣前列素的水溶性和穩定性較差，本發明的目的在于通過篩選理想的增溶 劑和其他藥學上可接受的載體W及摸索滴眼劑的制備方法，提供一種穩定的含他氣前列素 的滴眼劑及其制備方法，從而解決他氣前列素在制備過程中溶解性低的問題，同時可提高 他氣前列素在水溶液中的穩定性，減少有關物質的形成，W達到安全、有效治療青光眼的目 的。
[0009] 為了達到上述目的，本發明的發明人經過大量研究發現，在他氣前列素眼用制劑 中加入非離子型增溶劑聚乙二醇-15-徑基硬脂酸醋可W大大提高其溶解性。另外，本發明 的發明人經過大量研究還發現，在他氣前列素眼用制劑中加入滲透壓調節劑、抑菌劑、抑緩 沖劑、金屬離子馨合劑等其他藥學上可接受的載體可W大大提高他氣前列素在水溶液中的 穩定性。
[0010] 基于W上研究成果，實現本發明技術目的的技術方案具體概況如下：一種他氣前 列素滴眼劑，該滴眼劑W他氣前列素為活性成分，其還含有非離子型增溶劑和藥學上可接 受的載體，所述非離子型增溶劑為聚乙二醇-15-徑基硬脂酸醋。
[0011] 本發明的目的還可W更好地運樣實現：所述的他氣前列素滴眼劑中他氣前列 素的濃度W質量體積百分數計為0. 005-0. 025% ;最優選的濃度W質量體積百分數計為 0. 015%。
[0012] 優選地，如上所述的他氣前列素滴眼劑，其中聚乙二醇-15-徑基硬脂酸醋的濃度 W質量體積百分數計為0. 01-5%。
[0013] 進一步優選地，如上所述的他氣前列素滴眼劑，其中聚乙二醇-15-徑基硬脂酸醋 的濃度W質量體積百分數計為0. 05-2. 5%。
[0014] 在本發明所優選地實施例中，如上所述的他氣前列素滴眼劑的劑型是滴眼液。進 一步地，制備該滴眼液所采用的藥學上可接受的載體包括等滲調節劑、抑緩沖鹽、金屬離子 馨合劑和抑菌劑。
[0015] 進一步優選地，如上所述的他氣前列素滴眼液，其中：所述的等滲調節劑選自氯化 鋼、葡萄糖、甘露醇、甘油和丙二醇中的任意一種或多種任意比例的混合物。再進一步優選 滲透壓調節劑為甘油、氯化鋼、葡萄糖。更優選滲透壓調節劑為甘油。在本發明的優選實例 中，所述等滲調節劑是甘油，含量W質量體積百分數計為0. 1 % -0. 5%;最優選地，所述等滲 調節劑甘油含量W質量體積百分數計為0. 225% (w/v)。
[0016] 進一步優選地，如上所述的他氣前列素滴眼液，其抑值為5. 0~7. 0。優選抑值 為5. 5~6. 5。本領域中已知的，需要經常使用緩沖液將抑值調整到一個所需的適于眼用 的范圍。配制所述緩沖液的抑緩沖鹽為醋酸緩沖鹽、棚酸緩沖鹽、憐酸緩沖鹽或構祿酸緩 沖鹽。進一步優選所述的抑緩沖鹽為憐酸緩沖鹽或構祿酸緩沖鹽。
[0017] 進一步優選地，如上所述的他氣前列素滴眼液，其中：所述的抑菌劑是本領域制劑 中的常用組分，可選自對徑基苯甲酸甲醋、對徑基苯甲酸乙醋、對徑基苯甲酸丙醋、苯甲醇、 苯乙醇、山梨酸、水楊酸、Ξ氯叔下醇、苯扎氯錠、苯扎漠錠、硫柳隸或苯氧乙醇中的任意一 種或多種任意比例的混合物。優選的抑菌劑為對徑基苯甲酸乙醋、含量為0. 005-0. 01 % (w/v);苯扎氯錠，含量為0.001-0. 01% (w/v)、或苯扎漠錠、含量為0.015-0. 05% (w/v)。 更優選地，所述抑菌劑選自0.001% (w/v)的苯扎氯錠，或是0.001% (w/v)的苯扎漠錠。 [001引此外，本發明他氣前列素滴眼液還可W包含眼用制劑中的其他常用組分，例如金 屬絡合劑等。金屬絡合劑可選自乙二胺四乙酸二鋼、乙二胺四乙酸二鋼巧、酒石酸、憐酸、或 二琉乙基甘氨酸中的任意一種或多種任意比例的混合物。優選金屬絡合劑為乙二胺四乙酸 二鋼、乙二胺四乙酸二鋼巧、乙二胺四乙酸二鋼巧與乙二胺四乙酸二鋼巧混合物。
[0019] 本發明還提供了一種制備上述他氣前列素滴眼液的方法，該方法包括W下步驟：
[0020] (1)稱取聚乙二醇-15-徑基硬脂酸醋溶于注射用水中，加入他氣前列素，攬拌、加 熱使溶解；
[0021] (2)另取等滲調節劑、抑菌劑、抑緩沖鹽、金屬離子馨合劑溶解于煮沸的注射用水 中，攬拌使溶解；
[002引 做冷卻至室溫后將步驟（1)和步驟似的溶液合并，過濾，用注射用水稀釋至配 制全量；
[002引 （4)調節抑值至5. 0~7. 0,通過0. 22μm微孔濾膜過濾，無菌灌裝于塑料眼藥水 瓶中，即得。
[0024] 本發明滴眼液的包裝可W采取多劑量包裝，如2. 5ml/支，也可W采取單劑量包 裝，如0. 3ml/支，每支用完即棄，其中單劑量包裝可根據需要添加或不添加防腐劑。
[00巧]與現有技術相比，本發明設及的他氣前列素滴眼劑，其制備工藝合理，易于操作， 同時其配方能使其產生的雜質明顯降低，穩定性增加，不僅有益于提高產品質量，而且還能 提局療效。
【具體實施方式】
[0026] W下通過實施例形式，對本發明設及的他氣前列素滴眼液的處方和制備工藝作進 一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于W下的實例，凡基于本 發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
[0027] 實施例1
[0028]處方：
[0029] 他氣前列素 0 037罐 聚己二醇-15-徑基硬脂酸醋L25g甘油 56.巧g 化地酸二鋪 1.25g 苯化氯鑛 0.0025g 憐酸二氯鋼 5.雌 注射用水 定容至2500ml 制成 1㈱0支
[0030] 制備工藝：
[0031] 稱取聚乙二醇-15-徑基硬脂酸醋溶于注射用水中，加入他氣前列素，攬拌使溶 解；取甘油、邸TA-2化、苯扎氯錠、憐酸氨二鋼溶解于煮沸的注射用水中，攬拌使溶解；冷卻 至室溫后將兩液合并，過濾，用注射用水稀釋至配制全量，調節抑值至6. 0,通過0. 22μm微 孔濾膜過濾，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。
[00礎 實施例2
[0033]處方：
[0034] 他氣前列素 0.0375g 聚己二醇-15-爲基硬脂酸醋 2.5g氯化納 12.5g 鍛搬酸二頰 l.25g
[0035] 苯化氯錠 〇.〇〇25g 磯酸二Μ鋼 5.0g 注射用水 定容至2沸誕過 制成 1000支
[0036] 制備工藝：
[0037] 稱取聚乙二醇-15-徑基硬脂酸醋溶于注射用水中，加入他氣前列素，攬拌使溶 解；取氯化鋼、邸TA-2化、苯扎氯錠、憐酸氨二鋼溶解于煮沸的注射用水中，攬拌使溶解；冷 卻至室溫后將兩液合并，過濾，用注射用水稀釋至配制全量，調節抑值至6. 0,通過0. 22μm 微孔濾膜過濾，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，即得。
[00測 實施例3
[0039] 處方：
[0040] 他氣前列素 0.的75g 聚乙二醇-15-羥基硬脂酸醋 25.Og甘油 56.2% 依地酸二鋼 1.25g 對