連續血糖監測用長壽命植入式葡萄糖傳感器及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于電化學檢測分析、電子元器件及公共衛生領域，設及一種醫療器械，具 體設及采用微納加工方法制備的長壽命植入式葡萄糖傳感器，主要用于重癥糖尿病患者連 續血糖監測。
【背景技術】
[0002] 尿病患者目前主要采用第2代手持式血糖儀進行個人檢測，II型糖尿病人每天至 少需要測2次，I型糖尿病人每天需要檢測4次來判斷血糖的波動趨勢。運種方式相對簡 便、廉價，但無法掌控血糖波動變化趨勢及規律，特別是低血糖昏迷將不可預測地帶來患者 的死亡。國際學術界普遍認為：對糖尿病患者血糖濃度進行連續監測是最佳診療方式。因 此，人們期待一種性能穩定且可提供連續檢測一個月W上的植入式葡萄糖傳感器，并能夠 對超過極端血糖值的狀態進行報警，并有助于醫生指導臨床用藥，控制病情。理想情況下， 連續血糖監測（CGM)設備與膜島素輸送累連用，創建出閉合回路系統（ClosedLoop),也就 是所謂的人工膜臟，可W模仿膜臟功能來定量輸出膜島素，從而控制血糖的波動。
[0003]目前研究W及市場上出售的微創型傳感器主要是針式（Needletype)器型，運種 器型設計的優點是創傷小、可W最大限度地減少器件植入生物體后出現的纖維包膜問題， 但缺點也顯而易見：葡萄糖氧化酶（GOD)只能薄薄地沉積在管壁周圍，導致此類傳感器使 用周期較短(小于一周）。為了解決GOD擔載低的現狀，Me化roniC公司曾經報道了基于MEMS 工藝的娃基多孔道微結構，用于擔載大量G0D，并且每個孔道都可W獨立使用，起到一種緩 釋效果來延長傳感器使用壽命。即使運款傳感器的設計參數沒有公開，但作者認為該技術 成本過高，且基于娃片器件易對植入創口周圍組織產生損傷。
[0004] 美國食品和藥物管理局（抑A)認證了 3款植入式葡萄糖傳感器，分別是Dexcom公 司CGMS系統、Me化ronic公司MiniMed系統W及Abbott公司的Rreest}de化vigator系 統。但運些連續監測系統工作壽命只有3 - 5天，頻繁更換傳感器對傳感器周圍軟組織及 器件靈敏度都有較大影響。在國內，浙江湖州圣美迪諾研制出第1款可植入72小時的雷蘭 皮下動態葡萄糖監測系統，它的工作壽命也不超過5天。到目前為止，還沒有1款可W長期 工作（〉30天)的傳感器實現產業化，運是因為傳感器被植入到皮下組織是對機體內部狀態 或穩定性的一種挑卿，會遇到急性/慢性炎癥、蛋白質渺積、纖維包膜、毛細血管喪失等各 種防御機制的反抗。因此，需要開發一層生物保護膜材料，在機體與傳感器之間建立一個機 械及化學緩沖通道，從而減少宿主機體應激反應并提高傳感器壽命。但生物相容材料在傳 感器電極涂膜后會降低傳感器的靈敏度，因此，保護膜材料的選擇與涂覆必須能夠延緩傳 感器失效并能保持靈敏度。器件保護膜層需通常具備W下幾個條件：（0涂層盡量均勻并 盡可能薄，從而保持相應的靈敏度；（2)形成網絡互穿（IPN)結構，其孔徑大小要有利于葡 萄糖分子的輸運，并能將大部分蛋白質和細胞擋在涂層外面。此外該網絡互穿結構有助于 組織內毛細血管生長，進而打破纖維形成連續的包膜；（3)在網絡互穿結構的孔道內外形 成親水性基團，有利于被檢測物的輸運并減少蛋白質渺積和炎癥感染。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是提供一種性能穩定且可提供連續檢測一個月W上的植入式葡萄 糖傳感器，其還能夠對超過極端血糖值的狀態進行報警，有助于醫生指導臨床用藥，控制病 情。
[0006] 為達到上述目的，本發明提供了一種連續血糖監測用長壽命植入式葡萄糖傳感 器，該傳感器包含： 包覆有涂層的Pt-Ir絲； 環繞設置在Pt-Ir絲上的參比電極；及 設置在Pt-Ir絲端部的工作電極，該工作電極包含： 由包覆有涂層的Pt-Ir絲端部去除涂層的Pt-Ir絲形成的Pt-Ir線圈， 嵌入設置在Pt-Ir線圈內的GOD載體； 滴涂負載在GOD載體及Pt-Ir線圈上的GOD;及 涂覆在Pt-Ir線圈外部的化oxy-PU半透膜。
[0007] 上述的葡萄糖傳感器，其中，所述的工作電極還包含封裝膜，該膜層為沒有孔道的 密實PU膜，用于防止信號從邊緣泄露。
[0008] 上述的葡萄糖傳感器，其中，所述的Pt-Ir絲為醫用級銷銀絲，直徑為50 - 250 μπι，銷和銀的比例W質量比計為9:1 - 7:3。
[0009] 上述的葡萄糖傳感器，其中，所述的Pt-Ir絲的包覆涂層為聚四氣乙締涂層或氣 化乙締丙締涂層。
[0010] 上述的葡萄糖傳感器，其中，所述的參比電極為Ag/AgCl參比電極。
[0011] 上述的葡萄糖傳感器，其中，Pt-Ir線圈包含5-8圈，外徑為0. 5 - 2mm，內徑為 0. 375 - 1. 75mm〇
[0012] 上述的葡萄糖傳感器，其中，GOD載體選用醫用棉花、絲銅、多孔碳纖維中的任意一 種或幾種的組合。
[0013] 上述的葡萄糖傳感器，其中，所述的化oxy-PU半透膜由四氨巧喃、聚氨醋、十二燒 基聚四氧乙締酸、及雙組份環氧膠粘劑構成。
[0014] 上述的葡萄糖傳感器，其中，所述的工作電極包覆在水凝膠中，所述的水凝膠選擇 PVA(聚乙締醇）-PEG(聚乙二醇）水凝膠或HEMA(甲基丙締酸徑乙醋）-PAM(聚丙締酷 胺）水凝膠。
[0015]本發明還提供了一種上述的連續血糖監測用長壽命植入式葡萄糖傳感器的制備 方法，該方法包含W下具體步驟： 步驟1，取醫用銷銀絲，去除其端部表面涂層； 步驟2,將去除涂層的銷銀絲纏繞成具有線圈結構的Pt-Ir線圈； 步驟3，在Pt-Ir線圈內嵌入設置GOD載體； 步驟4,將GOD配成氧化酶溶液，滴涂到Pt-Ir線圈及GOD載體上，完成GOD負載； 步驟5,噴涂化oxy-PU半透膜，使得Pt-Ir線圈外部完全涂覆化oxy-PU半透膜； 步驟6,在包覆有涂層的Pt-Ir絲上制備參比電極，從而制得連續血糖監測用長壽命植 入式葡萄糖傳感器。
[0016] 本發明的技術效果如下： 1) 采用螺旋型銷銀合金電極來擔載G0D，與傳統的針式結構相比，該器型螺旋孔道結構 可W擔載更多酶，擔載量可增加50-100倍； 2) 通過對螺旋型銷銀合金電極進行優化，包括不同酶配方、酶擔載量W及PU含量對傳 感器的穩定性、重復性的影響，從而延長了器件的使用壽命； 3) 本傳感器的線性檢測范圍為2 - 30 111111〇1/1，超過人體所需葡萄糖檢測濃度，且線性 度超過98. 50%，檢測靈敏度可W控制在20 - 50nA/mmol; 4) 該傳感器時間穩定性好，保存六個月靈敏度仍然達到初始值的80%，同時壞血酸、尿 酸、多己胺等干擾物的響應信號低于葡萄糖響應信號的3%; 5) 該傳感器的表層復合水凝膠構建出網絡互穿的空間結構，有利于緩解蛋白質渺積 和纖維包膜，可有效的延長傳感器植入后的壽命。
【附圖說明】
[0017]圖1為本發明的一種連續血糖監測用長壽命植入式葡萄糖傳感器的結構示意圖。
[0018] 圖2為本發明的化oxy-PU半透膜的掃描電鏡圖。
[0019] 圖3a為GOD-1/Epoxy-PU電極在5ml葡萄糖溶液中不同掃描速度下的循環伏安 圖；圖3b為不同掃速時電極峰電流與掃速的線性關系圖。 圖4為GOD-2/Epoxy-PU電極對不同葡萄糖濃度的計時安培電流響應曲線 圖5為本發明的傳感器的抗干擾能力測試結果示意圖。
[0020] 圖6為本發明的葡萄糖傳感器的工作電極經PVA-PEG水凝膠涂覆后對不同葡 萄糖濃度的計時安培電流響應曲線。
【具體實施方式】
[0021] W下結合附圖詳細說明本發明的技術方案。
[0022] 如圖1所示為本發明的一種連續血糖監測用長壽命植入式葡萄糖傳感器，該傳感 器包含： 包覆有涂層的Pt-Ir絲10;所述的Pt-Ir絲的包覆涂層為聚四氣乙締涂層或氣化乙締 丙締涂層； 環繞設置在Pt-Ir絲上的參比電極20 (優選Ag/AgCl參比電極）；及 設置在Pt-Ir絲端部的工作電極，該工作電極包含： 由包覆有涂層的Pt-Ir絲10端部去除涂層的Pt-Ir絲形成的Pt-Ir線圈31， 嵌入設置在Pt