組合視黃醛和雙甘氨肽油酰胺的化妝品或皮膚病學組合物及其化妝品或皮膚病學用圖
【技術領域】
[0001] 本發明的目的是基于視黃醛和雙甘氨肽油酰胺（d'ol6amidede glycylglycine)，以及如有必要，δ-生育酚-吡喃葡萄糖苷的局部組合物，其在美容學和 皮膚病學中的用途。
【背景技術】
[0002] 皮膚的彈性和抵抗力歸功于構成皮膚的不同組織層：表皮、真皮和皮下組織。表 皮（皮膚的外層）負責皮膚的不透過性和抵抗力。其基本上由角蛋白（一種由角化細胞產 生的纖維蛋白）和黑色素（由黑色素細胞生成的主要皮膚色素）組成。隨著年齡增長，角 化細胞的更新進行得更慢，并且其終末分化減慢。隨著時間推移，在真皮發生深刻變化。一 種支撐皮膚的組織，其包含80%的彈性纖維和嵌入糖蛋白凝膠中的膠原。成纖維細胞（其 是真皮的主要細胞）專門進行這些彈性纖維和膠原的合成。在20至80歲間，成纖維細胞 的數量減少一半。它們確保彈性纖維和膠原的合成、成熟和降解之間的平衡。隨著時間推 移，這種平衡會向著降解這些纖維的方向移動，結果是真皮彈性和張力的損失以及松弛，其 不再對抗下方肌肉收縮的作用，導致皺紋的出現。膠原纖維分布在真皮的各層中，其能夠結 合水，并有助于皮膚的水合作用（hydratation)。膠原的減少和/或其質量的改變導致深皺 紋的出現。隨著年齡增長，給予組織彈性和堅實性的彈性纖維變得愈發稀少，皮膚變得更薄 并形成皺紋。皮膚要不斷地面對許多可能加速自然老化過程的外部侵襲。其對于來自自由 基的攻擊特別敏感，所述自由基通過我們身體的正常活動和外部元素（例如污染、煙草、和 特別是太陽輻射）產生。這些自由基是導致皮膚老化的組織和細胞改變的原因。
[0003] 維生素A(視黃醇）及其天然的和合成的衍生物（統稱為類視黃醉（retinoides)) 形成大量具有顯著作用的各種物質，特別地在胚胎發育、生殖、視覺、生長、炎癥、分化、增殖 和細胞凋亡中具有顯著作用。通過類視黃醇與RAR型核受體（視黃酸受體）和RXR型核受 體（視黃酸X受體）的相互作用，介導類視黃醇的生物學效應。已知的RAR受體的配體是 維生素A酸形式的反式異構體。
[0004] 皮膚中含有大量的類視黃醇，以及參與其代謝的酶。類視黃醇是維生素A的天然 或合成衍生物。比如天然類視黃醇，可以提及視黃醇及其所有的代謝衍生物、視黃醛、全反 式視黃酸、9-順式-視黃酸、13-順式-視黃酸及其酯（例如棕櫚酸視黃酯）。合成類視黃醇 是其中一部分已被修飾的分子，目的是為了使化合物具有與維生素A相關的單種作用。主 要的分子有依曲替酯、阿維A酸、他扎羅汀、阿達帕林、貝沙羅汀、莫維A胺（motdtinide)。
[0005] 人的表皮中含有維生素A的兩種主要形式，視黃醇和視黃酯（esters Wtinyliques)。通過將視黃醇酯化為視黃酯，將維生素A儲存于角化細胞中。該步驟由兩 種酶催化，酰基輔酶A酰基轉移酶和卵磷脂視黃醇酰基轉移酶。它們的表達受到UV幅射和 角化細胞的分化狀態的調控。通過視黃酯水解酶催化視黃酯向視黃醇的水解。另一方面， 視黃醇是視黃酸的激素原，其被氧化為視黃醛，視黃醛自身被氧化為視黃酸（維生素A的 一種生物活性形式）。鑒于視黃酯在表皮中且主要在角質層中的濃度比在真皮中或進一步 地在血液中更高，而且其是維生素A的其他活性形式的前體，因此視黃酯被認為是維生素A 的儲存形式。類視黃醇（含有多不飽和脂鏈）的化學性質及其物理特性（賦予其在320至 390nm之間的最大吸收）使其能夠與UV或與氧相互作用，以產生氧的活性形式或自由基。 其可以通過UV異構化。然而在大多數情況中，在UV的作用下類視黃醇完全被破壞。似乎 視黃酯比視黃醇更敏感。暴露于日光下的表皮比未暴露的皮膚含有更少的視黃酯，這表明 UV誘導維生素A的缺乏（Sorg等人，Dermatology, 199 (4) : 302 - 307, 1999)。這個和其它 觀察結果都支持以下假設：由日光誘導的維生素A的損耗（d6pl6tion)牽涉到某些皮膚癌 以及過早老化的發病機制（Sorg等人，Dermatol.Ther.，19 (5) : 289 - 296, 2006)。可以通過 維生素A的外部補充彌補這種損耗。
[0006] 已知局部應用類視黃醇用于向皮膚補充維生素A。此外，已知在局部應用期間，類 視黃醇的主要副作用之一仍然是誘導的刺激。這種作用可能嚴重阻礙（Mdhibitoire)治 療的遵守。
[0007] 局部視黃醇發揮類似的生物作用，但與局部視黃酸的那些作用相比不那么強烈， 但有較小的刺激，通過將視黃醇轉化為視黃酸介導這些反應。視黃醇及其酯必須被轉化為 視黃酸以在人角化細胞中誘導生物作用。以相同的方式，被轉化為儲存形式（視黃酯）或 活性形式（視黃酸）的視黃醛發揮顯著的生物活性，并且其比視黃酸耐受性更好（Saurat 等人，J.Invest.Dermatol.，103:770 - 774, 1994)。其也是用于在表皮中補充維生素A的 良好候選物。已證明通過誘導表皮增生，以及在C57BL/6和無毛SKH1小鼠（無毛小鼠） 的濾泡（folliculaire)和濾泡間（interfolliculaire)表皮中⑶44和透明質酸表達的 顯著增加，視黃醛在皮膚中發揮生物活性。在局部應用視黃酸和視黃醇之后也觀察到這些 作用。然而在用視黃醛處理的小鼠中，⑶44和透明質酸的表達增長得更強。⑶44是一種 多態跨膜糖蛋白，其具有由可變剪接和翻譯后變化而產生的數種異構體。已證明在鼠科 動物皮膚中CD44的兩種主要功能為1)響應細胞外刺激調節角化細胞增殖和2)維持透 明質酸的局部平衡（Kaya等人，Genes&Development, 11 (8) :996 - 1007, 1997)。在患有硬 化性苔蘚（lichenscl6ro_atrophique)的患者中也觀察到表皮⑶44表達的降低，其可 能是這種疾病中的透明質酸的真皮沉積和表皮萎縮的原因（Kaya等人，J.Invest.Dermat ol.，115(6) :1054 - 1058, 2000)。
[0008] 根據皮膚病學中的兩種策略實現類視黃醇的應用：
[0009] -在治療皮膚病理學的情況中的藥理劑量下，視黃酸的應用（0. 025%至0. 1%的 凝膠或霜劑）具有治療痤瘡的主要適應癥。其還用于治療光老化和日光性角化癥。他扎羅 汀被用于治療銀肩病（0.05%至0. 1%的凝膠）。對于莫維A胺（0. 1%霜劑或洗劑），其被 用于治療輕度痤瘡。
[0010] -對于化妝品目的：棕櫚酸視黃酯（0.5%至5%的凝膠）、視黃醇（0. 1%至0.6%) 和視黃醛（0.05% )被用于抗老化治療和恢復性護理。
[0011] 太陽輻射包括可見光、紫外線（UV)、紅外線和其他電磁輻射。正如可見光可以被分 開為多種顏色，以同樣的方式也可以將UV分類為三個分支：
[0012] -UVA(315-400nm)代表到達地球表面的UV的主要部分。它們導致皮膚曬黑，并且 因為它們容易穿透組織，所以可能會深度損傷皮膚。
[0013] _UVB(280 - 315nm)代表到達地面的射線的小得多的部分，但是對于日光暴露的連 續生物作用具有顯著的貢獻。它們可能引起發紅、灼傷、曬黑、眼部損傷。它們對皮膚的穿 透較低。
[0014] -UVC(200 - 280nm)幾乎完全被大氣的臭氧層吸收。它們只是非常輕微地穿透皮 膚，但是可能引起眼部損傷。
[0015] UV對皮膚的主要作用是紅斑、光衰老、皮膚癌。在暴露于UV后，在表皮和真皮中金 屬蛋白酶的表達增加。這些改變真皮中膠原的產生的酶有助于皺紋的出現。通過反復暴露 維持這些酶的誘導（Fisher等人，N.Engl.J.Med.，337:1419 - 1428, 1997)。由于彈性材料 的積累導致真皮加厚。UV照射后表皮產生的白細胞介素有助于結締組織的破壞。似乎在 真皮中觀察到的作用可能歸因于UVA，不同于UVB其穿透很遠的距離。在無毛小鼠中，像在 人中一樣，在用UVB長期照射后觀察到增生和皺紋的出現，并且皮膚在UVA的作用下變得松 弛