一種含有氨甲環酸的不易結晶性藥用組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥用組合物，尤其涉及一種含有氨甲環酸的不易結晶性藥用組合物。
【背景技術】
[0002] 氨甲環酸有止血作用和抗炎作用，作為醫藥的口服劑、注射劑和外用劑等的有效 成分使用，還可作為牙膏等的有效成分使用。另外，有改善肌膚粗糙的作用，因此也可混合 到化妝品中。而且，氨甲環酸具有抑制色素沉著作用，因此也作為化妝品美白成分而被廣泛 使用。
[0003] 但是，氨甲環酸有非常高的結晶性，當混合到皮膚外用劑或內服劑等含有水的組 合物中的情況下，在重復使用的過程中，在容器口附近容易析出結晶。其中，當容器為分液 器時，會存在附著在容器口的制劑蒸發干燥固化，氨甲環酸的硬結晶在容器口根附近析出 引起堵塞，或結晶混入吐出液中而變得粗糙的問題。特別是，當組合物為如乳液那樣水分較 少的組合物時，氨甲環酸的析出變得顯著。
[0004] 為此，以前通過在容器形態上下功夫，防止制劑經時蒸發干燥固化來應對，但如果 能開發即使混合較多氨甲環酸也不易析出結晶的組合物則比較方便。
[0005] 作為嘗試抑制氨甲環酸的析出的方法，專利文獻日本特開2011-84551號中指出， 除含氨甲環酸外，還含有高級醇以及特定的長鏈酰基磺酸鹽型陰離子表面活性劑且pH為 3. 0~6. 0的皮膚外用劑，可抑制氨甲環酸的結晶析出。
[0006] 另外，專利文獻日本特開2011-195460號中指出，除了含氨甲環酸外，還含有油 分、PEG-60氫化蓖麻油以及水，進而添加有機酸和/或無機酸，制備成pH為5. 5以下的皮 膚外用劑可抑制氨甲環酸的結晶析出。
[0007] 但是，這些文獻中所述的組合物為了抑制氨甲環酸的結晶析出需添加的成分數目 多，有很大制約。
[0008] 中國專利公開號CN103099800A公開了含有氨甲環酸的外用和內服用組合物，其 包含氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽、以及多羥基酸或其藥學上可接受的鹽，根據情況還 包含多元醇和/或水溶性高分子。多羥基酸或其藥學上可接受的鹽的加入能夠顯著抑制氨 甲環酸或其藥學上可接受的鹽的析出，但是，多羥基酸或其藥學上可接受的鹽對氨甲環酸 或其藥學上可接受的鹽的析出抑制作用還不夠強，因此尋找析出抑制作用更強的物質，用 于氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽仍具有重要意義。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的在于提供可簡單抑制氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽（以下有時 簡稱為"鹽"）在組合物中的結晶析出的組合物，以及可簡單抑制氨甲環酸或其鹽在組合物 中的結晶析出的方法。
[0010] 為實現本發明的目的，本發明人進行反復的研究，發現通過組合氨甲環酸或其鹽 和可溶性糖類，可有效抑制組合物中的氨甲環酸或其鹽的結晶析出。另外，也發現除了添加 可溶性糖類之外，在組合物中進一步混合多元醇和/或水溶性高分子，可更有效地抑制氨 甲環酸或其鹽的結晶析出。
[0011] 本發明的內容包括：
[0012] 第1項：本發明提供一種含有氨甲環酸的不易結晶性藥用組合物，所述組合物包 含氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽，以及可溶性糖類。
[0013] 第2項：根據第1項所述的藥用組合物，所述可溶性糖類可為葡萄糖、果糖、半乳 糖、核糖、木糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、核酮糖、和脫氧核糖、阿拉伯糖、木 酮糖、來蘇糖、赤蘚糖、蘇阿糖、赤蘚酮糖、D-甘油醛、二羥基丙酮和景天庚酮糖中的一種或 多種，優選葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、木糖中的一種或多種，更優選葡萄糖、果糖、半乳糖， 最優選葡萄糖。
[0014] 第3項：根據第1或2項所述的藥用組合物，相對于組合物總量，含有0. 001~10 重量％的氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽，優選含有〇. 1~5重量％的氨甲環酸或其藥學 上可接受的鹽，更優選含有1~2重量％的氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽。
[0015] 第4項：根據第1~3任一項所述的藥用組合物，相對于組合物總量，含有0. 1~ 30重量％的可溶性糖類，優選含有1~20重量％的可溶性糖類，更優選含有1. 5~10重 量％的可溶性糖類。
[0016] 第5項：根據第1~4任一項所述的藥用組合物，相對于1重量份的氨甲環酸或其 藥學上可接受的鹽，含有〇. 01~100重量份的可溶性糖類，優選含有〇. 1~20重量份的可 溶性糖類，更優選含有1~10重量份的可溶性糖類。
[0017] 第6項：根據第1~5任一項所述的藥用組合物，所述組合物進一步包括多元醇， 優選碳原子數為2~10的多元醇。
[0018] 第7項：根據第6項所述的藥用組合物，相對于組合物總量，含有0. 1~80重量％ 的多元醇，優選含有1~60重量％的多元醇，更優選含有3~40重量％的多元醇。
[0019] 第8項：根據第6或7項所述的藥用組合物，相對于1重量份的氨甲環酸或其藥學 上可接受的鹽，含有〇. 1~100重量份的多元醇。
[0020] 第9項：根據第6~8任一項所述的藥用組合物，相對于1重量份的可溶性糖類， 含有0. 1~100重量份的多元醇。
[0021] 第10項：根據第1~9任一項所述的藥用組合物，所述組合物進一步包括水溶性 高分子。
[0022] 第11項：根據第10項所述的藥用組合物，相對于組合物總量，含有0. 01~10重 量％的水溶性高分子，優選含有0. 05~8重量％的水溶性高分子，更優選含有0. 1~5重 量％的水溶性高分子。
[0023] 第12項：根據第10或11項所述的藥用組合物，相對于1重量份的氨甲環酸或其 藥學上可接受的鹽，含有〇. 1~100重量份的水溶性高分子。
[0024] 第13項：根據第10~12任一項所述的藥用組合物，相對于1重量份的可溶性糖 類，含有0. 001~100重量份的水溶性高分子。
[0025] 第14項：根據第1~13任一項所述的組合物，其pH為3~7。
[0026] 第15項：一種氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽的結晶析出抑制方法，將可溶性糖 類混合到含有氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物中。
[0027] 第16項：根據第15項所述的方法，所述可溶性糖類可為葡萄糖、果糖、半乳糖、核 糖、木糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、核酮糖、和脫氧核糖、阿拉伯糖、木酮糖、 來蘇糖、赤蘚糖、蘇阿糖、赤蘚酮糖、D-甘油醛、二羥基丙酮和景天庚酮糖中的一種或多種， 優選葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、木糖中的一種或多種，更優選葡萄糖、果糖、半乳糖，最優 選葡萄糖。
[0028] 第17項：根據第15或16項所述的方法，混合可溶性糖類后的藥用組合物中，相 對于組合物總量，含有〇. 001~10重量％的氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽，優選含有 0. 1~5重量％的氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽，更優選含有1~2重量％的氨甲環酸或 其藥學上可接受的鹽。
[0029] 第18項：根據第15~17任一項所述的方法，混合可溶性糖類后的藥用組合物中， 相對于組合物總量，含有〇. 1~30重量％的可溶性糖類，優選含有1~20重量％的可溶性 糖類，更優選含有1. 5~10重量％的可溶性糖類。
[0030] 第19項：根據第15~18任一項所述的方法，混合可溶性糖類后的藥用組合物中， 相對于1重量份的氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽，含有0. 01~100重量份的可溶性糖 類，優選含有0. 1~20重量份的可溶性糖類，更優選含有1~10重量份的可溶性糖類。
[0031] 第20項：根據第15~19任一項所述的方法，將多元醇、優選碳原子數為2~10 的多元醇混合到含有氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽的不易結晶性藥用組合物中。
[0032] 第21項：根據第20項所述的方法，混合多元醇后的藥用組合物中，相對于組合物 總量，含有〇. 1~80重量％的多元醇，優選含有1~60重量％的多元醇，更優選含有3~ 40重量％的多元醇。
[0033]第22項：根據第20或21項所述的方法，混合多元醇后的藥用組合物中，相對于1重量份的氨甲環酸或其藥學上可接受的鹽，含有〇. 1~100重量份的多元醇。
[0034]第23項：根據第20~22任一項所述的方法，混合多元醇后的藥用組合物中，相對 于1重量份的可溶性糖類，含有0. 1~100重量份的多元醇。
[0035] 第24項：根據第15~23任一項所述的方法，將水溶性高分子混合到含有氨甲環 酸或其藥學上可接受的鹽的不易結晶性藥用組合物中。
[0036] 第25項：根據第24項所述的方法，混合水溶性高分子后的藥用組合物中，相對于 組合物總量，含有〇. 01~10重量％的水溶性高分子，優選含有〇. 05~8重量％的水溶性 高分子，更優選含有〇. 1~5重量％的水溶性高分子。
[0037]第26項：根據第24