一種丁氯維地平注射用乳劑、凍干乳劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種丁氯維地平注射用乳劑、凍干乳劑及其制備方法，其活性成分是 丁氯維地平，該制劑制備工藝簡單可控，不同含量情況下質量穩定，注射起效快且順應性 好，屬醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 丁酸氯維地平是由2008年8月首次在美國上市，英國AstraZeneca公司研制的第 三代新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑。商品名為Cleviprex，劑型注射用乳劑，用于治療 不宜口服或口服無效的高血壓，也可用于治療外科手術后急性血壓升高。作為第一個靜脈 注射用二氫吡啶鈣通道阻滯劑，選擇性作用于血管平滑肌，對心率和心肌收縮力無影響，對 心肌和竇房結也無影響。靜脈輸注時，2分鐘即達穩態，2~3min可降低4~5%血壓，起效 快，作用消除也快，可遞增劑量精確地控制血壓。此外，本品在血液和組織中經水解代謝，半 衰期只有1.6min，停止輸注后15min血壓即可恢復。可以通過控制輸液速度精確地控制血 壓而沒有蓄積毒性，是一種新型的高血壓急癥急救用藥，與目前許多靜脈注射經腎和(或） 肝代謝的抗高血壓藥相比更具有優勢。
[0003] 本品已獲得FDA的批準。地平類降血壓藥物是降血壓藥物中市場占有量最高，應 用最為廣泛的藥物，銷售額一直占居優勢地位。可以預期，本品具有較高的開發價值。盡管 本品受到專利限制，但是國內已經展開前期研究工作，并已經得到較成熟的生產工藝。相信 隨著專利期到期，國內將有一些廠家申請本品上市。
[0004] 丁酸氯維地平在水中的溶解度很低，在油中有一定的溶解性，故原研制劑 (CLEVIPREX，TheMedicinesCompany)是一種以大豆油為油相，甘油、水為水相，卵磷脂為 乳化劑的0/W型的乳劑劑型。該制劑毒性小，生物相容性好，對丁酸氯維地平來說是一種非 常理想的劑型，且符合臨床用藥需求，可通過控制輸液速度來控制降壓速度和程度。但脂肪 乳是一種亞微乳給藥系統，屬于熱力學不穩定體系，具有自發聚合的趨勢，在放置過程中分 層，發生藥物析出等現象，且其中重要成分油相和乳化劑具有易氧化、易水解的特性。已上 市的丁酸氯維地平注射乳劑需要在低溫條件下冷藏，貯存過程中的溫度變化（如冷藏-室溫-冷藏）容易引起乳滴的聚集合并，粒徑增大，甚至出現局部破乳浮油等現象。易影 響丁酸氯維地平的化學穩定性，導致產生雜質，不符合靜脈注射標準，引起副作用，極大地 影響用藥的安全性。乳劑的穩定性成了制約載藥乳劑臨床應用的重要因素。因此，現有技 術中仍迫切需要提供一種能夠解決上述技術缺陷的丁酸氯維地平產品，使其能夠同時兼顧 快速起效、精確控制血壓、降低不良反應等需要，并且具有更高的貯存穩定性，以確保該藥 的使用安全性。
[0005] 在現有技術中，丁酸氯維地平藥劑大多僅僅以單純加入穩定劑或采用過濾的方 法，篩選具有一定粒徑的丁酸氯地平脂微球，以解決穩定性問題，且基本上沒有脫離脂 肪乳注射液的范疇，如專利文獻CN201410425732公開的水包油型脂肪乳劑，專利文獻 CN102228434A公開的油包水型乳劑，專利文獻CN201410692122公開的水包油型平脂微球 注射乳劑以及其他專利提到的不同粒徑乳粒的脂肪乳劑等。然種種方法都未能有效解決脂 肪乳的不穩定性問題，且過濾方法步驟繁瑣，在過濾時濾膜容易吸附藥物，影響制劑中的藥 物含量，容易產生批次間的差異。且在長期貯存或溫度變化時仍出現粒子聚集增大，產生一 些未知的毒性或者刺激性物質，甚至破乳浮油等，存在潛在危害。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于針對【背景技術】提到的問題，提供一種能改進現有處方工藝的缺 陷的丁氯維地平注射用乳劑及其制備方法，特別是一種丁氯維地平注射用乳劑、凍干乳劑 及其制備方法。
[0007] 實現上述目的的本發明的技術方案如下： 本發明提供了一種丁氯維地平注射用乳劑、凍干乳劑及其制備方法，該制劑由以下成 分組成：丁氯維地平，注射用大豆油，乳化劑，穩定劑，等滲調節劑及適量注射用水。
[0008] 所述的丁氯維地平注射用乳劑中加入冷凍保護劑，經冷凍干燥后制得丁氯維地平 注射用凍干乳劑，凍干保護劑的加入量為乳劑制備凍干乳劑時的常用加入量。制得凍干乳 劑有效的提高了丁酸氯維地平的化學穩定性，加入注射用水輕輕振蕩即可迅速復原為乳 劑，復溶的乳劑符合靜脈注射用乳劑質量要求。
[0009] 所述的乳化劑為精制蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二 月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂或二硬脂酰卵磷脂中 的一種與泊洛沙姆188組成，其中泊洛沙姆188為聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，其用量占乳 化劑的30%~50%。
[0010] 所述的穩定劑為油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸或脫氧膽酸鹽的一種或二 種以上的混合物和硬脂酸甘油酯組成。上述的硬脂酸甘油酯為單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸 甘油酯或三硬脂酸甘油酯的一種或二種以上的混合物。穩定劑具有穩定油水界面膜、增加 油相粘度、抑制藥物集聚的作用，其利用藥用輔料的相變性質在制備乳劑時保持在高于自 身熔點的環境下，將藥物、穩定劑、乳化劑和注射用油等混合均勻，加入水相制備成乳劑，經 高壓循環均質并分散成粒徑范圍符合要求的亞微乳制劑，致使部分藥物與輔料在油相中形 成納米粒結構，制備得到的水包油包納米粒亞微乳制劑可以增加載藥量，還可增加乳劑的 緩釋作用。
[0011] 所述的pH調節劑為鹽酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鹽、磷酸、磷酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸 鹽、乙醇胺或三乙醇胺中的一種或其中兩種配對組成的pH緩沖溶液。pH調節劑調節pH至 6 到 10〇
[0012] 所述的凍干保護劑為海藻糖、左旋糖苷、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇或木 糖醇的一種或二種以上的混合物。
[0013] 以上所述的丁氯維地平注射用乳劑，其特征在于其是由以下重量體積比的成分組 成：0. 01~0. 3%的丁氯維地平，5~35%的注射用大豆油，0. 1~10%的乳化劑，0. 05~5% 的穩定劑，〇. 5~5%的等滲調節劑及適量注射用水。
[0014] 所述的丁氯維地平注射用乳劑，其特征在于，所述制劑由以下步驟制備而成： (1)油相制備：將丁氯維地平、乳化劑及穩定劑1于室溫下加入到適量95%乙醇中溶解， 旋轉蒸發除去乙醇，再加入穩定劑2及注射用大豆油，攪拌均勻即得； (2) 水相制備：將等滲調節劑和泊洛沙姆188加入到適量注射用水中，攪拌溶解即得； (3) 初乳制備：將水相和油相在于45°C到85°C下混合，機械攪拌至高度分散并持續攪 拌10到40min，得初乳； (4) 將步驟（3)所得初乳用注射用水定容，用pH調節劑調節pH至6到10,并在800到 lOOObar壓力下循環均質乳化3到6次，得終乳； (5) 將步驟（4)所得終乳用0. 22μm的微孔濾膜過濾，通氮灌裝、密封滅菌，即得注射用 丁氯維地平乳劑。將步驟（4)所得終乳中加入凍干保護劑，再經0. 22μπι的微孔濾膜過濾， 分裝后進行冷凍干燥，充氮密封滅菌，即得注射用丁氯維地平凍干乳劑；凍干保護劑與油相 的重量比為0. 1到4. 5。
[0015] 所述的穩定劑1為油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸或脫氧膽酸鹽的一種或 二種以上的混合物；所述的穩定劑2為單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油 酯的一種或二種以上的混合物。
[0016] 本發明制備乳劑的過程中，穩定劑是分兩次先后加入到油相中的，使得丁氯維地 平穩定存在于乳劑的油相中，制劑長期穩定性好，所得乳劑在放置過程中不分層，不發生藥 物析出現象，符合靜脈注射標準；在冷凍干燥后制得凍干乳劑，有效地避免了因長期儲藏后 可能出現的絮凝和分層。
【具體實施方式】
[0017] 下面用實施例來進一步說明本發明，進一步了解一種丁氯維地平注射用乳劑、凍 干乳劑及其制備方法，但本發明不受其限制。
[0018] 以下各實施例和對比實施例制備的乳劑、凍干乳劑，如未另外說明，均用同一型號 的高壓均質乳化機、冷凍干燥機進行