組合物及其在抗炎藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及有機合成和藥物化學領域，具體設及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 炎癥發生在局部，同時也可影響全身。局部臨床特征是紅、熱、腫、痛和功能障礙。 紅、熱是由于炎癥局部血管擴張、血流加快所致。腫是由于局部炎癥性充血、血流成分滲出 引起。研發具有抗炎作用的藥物對于緩解驗證、減輕痛苦有重要意義。
[0003] 炎癥的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產物中尋找化 合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重要價 值。
[0004] 本發明設及的化合物I是一個2011年發表（AntonellaMaggioetal. , 2011. Artalbicacid,asesquiterpenewithanunusualskeletonfromArtemisia a化a(Asteraceae)fromSicily.TetrahedronLetters, 52(201]_)4543 - 4545)的化合物， 我們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物HI和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗炎癥活性進行了評價，其具有抗炎癥活 性。
【發明內容】
陽0化]本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為15%和85%。
[0008] 本發明公開的組合物可W制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0009] 本發明的目的是提供組合物在制備抗炎藥物中的應用。所述的炎癥為無菌性炎 癥。
[0010] 本發明組合物在制備抗炎藥物中應用的有益效果如下：
[0011] 首先證明了本發明組合物具有有效抗炎作用。采用了經典的二甲苯所致的小鼠耳 腫脹模型W及大鼠瓊脂性足腫脹模型，觀察本發明組合物在一定時間內對實驗動物的抗炎 作用。研究表明：
[0012] 1、本發明組合物對二甲苯所致的小鼠耳腫脹有明顯抑制作用。
[0013] 2、本發明組合物對大鼠瓊脂性足腫脹有明顯抑制作用。
[0014] W下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加W限定。
【具體實施方式】
[0015] 實施例1化合物Arta化icacid的制備
[0016] 化合物Arta化icacid(I)的制備方法參照AntonellaMaggio等人發表的 文南犬(AntonellaMaggioetal. , 2011.Artalbicacid,asesquiterpenewithan unusualskeletonfromArtemisiaalba(Asteraceae)fromSicily.Tetrahedron Letters, 52 (2011)4543 - 4545)的方法。
[0017]
陽O化]實施例2 Arta化ic acid的O-漠乙基衍生物（II)的合成
[0019] 將化合物I (266mg，1. OOmmol)溶于10血苯，向溶液中加入四下基漠化錠燈BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙燒化760g，20.0 Ommol)和6血的50 %氨氧化鋼溶液。混合物在40 攝氏度攬拌16h。1化之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂5次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬 =100:1.0, v/v)，收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末（272mg， 73% ) O
[0020]咱NMR巧OOMHz, DMSO-de) 5 11. 41(S,1H)，6. 06(S,1H)，5. 76(S,1H)，4. 99(S,1H)，4 .71 (s, 1H), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10(S,1H)，1. 64(S,3H)，1. 54(S,1H)，1. 44(S,2H)，0. 95(S,3H).
[0021] "C NMR (125MHz, DMS0-d6) 5 201. 95 (S), 175. 93 (S), 149. 13 (S), 148. 15 (S), 117. 0 5 (S)，109. 43 (S)，81. 86 (S)，70. 27 (S)，57. 68 (S)，41. 26 (S)，39. 07 (S)，38. 86 (S)，35. 69 (S) ，33. 36 (S)，30. 72 (S)，20. 44 (S)，18. 42 (S).
[0022] HRMS(ESUm/z[M+H]+calcd for C口H2sBr〇4:373. 1014 ;found 373. 1017.
[0024]實施例3 Arta化ic acid的0-(贓嗦基）乙基衍生物（III)的合成
[002引將化合物II (187mg，0. 5mmol)溶于25血乙臘當中，向其中加入無水碳酸鐘 (345mg，2. 5mmol)，艦化鐘（84mg，0. 5mmol)和無水贓嗦（3446mg，40mmol)，混合物加熱回流 4h。反應結束后將反應液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲燒萃取2次，合并有機相。依次 用水和飽和食鹽水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到 產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 5,v/v)，收集 淡棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的棟色粉末（124. 7mg，66% )。 陽026]IhNMR(500MHz，DMS0-d6)5ll.56(s，lH)，6.22(dt，J= 3. 9, 1.8Hz, 1H) , 5. 92 (dt,J= 4. 0, 1. 9Hz,IH) , 4. 9I- 4. 80 (m, 2H) , 4. 76 - 4. 67 (m,IH)，3. 65 (t,J= 7.6Hz, 2H)，2. 80 (m, 5H)，2. 70-2. 62 (m,6H)，2. 45 (td,J= 12. 2, 0.6Hz, 4H)，2. 23 (dd,J= 24. 7, 17. 4Hz,IH)，I. 79 (t,J= 2.OHz, 3H)，I. 72 -I. 51 (m, 3 H),I. 20 (s,IH),I. 10 (s, 3H).
[0027]"cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 202. 02(S)，176. 02(S)，149. 24(S)，148. 28(S)，117. 2 0(S)，109. 50(S)，81. 95(S)，67. 17(S)，57. 81(S)，54.66(S)，54. 31(S)，45. 42(S)，41. 39(S) ，39. 17(S)，38. 98(S)，35. 78(S)，30. 84(S)，20. 53(S)，18. 53(S).
[0028]HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforCs化5N2O4:379. 2597 ;found:379. 2592。
[0029]
[0030] 實施例4Arta化icaci