一種去氧氟尿苷膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物制劑，具體設及藥物制備方法，尤其設及一種去氧氣尿巧膠囊及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 去氧氣尿巧膠囊的主要成分為去氧氣尿巧，臨床用于治療乳腺癌、胃癌、結腸直腸 癌、鼻咽癌。去氧氣尿巧是一種氣尿喀晚類衍生物，由腫瘤組織中高活性的喀晚核巧憐酸化 酶轉化成氣尿喀晚巧-Fu),發揮其選擇性抗腫瘤作用。試驗顯示去氧氣尿巧的治療指數高 于5-Fu，去氧氣尿巧作為一種前體藥物，由于其有更好的祀向性，因此臨床上表現為較好的 治療效果，更低的毒副作用，對于增加患者的順應性有著顯著的臨床意義。
[0003] 現有的去氧氣尿巧膠囊配方及其制備：
[0006] 備注：去氧氣尿巧膠囊主藥量按去氧氣尿巧計算應為標示量的100. 0%。
[0007] 1、預處理：去氧氣尿巧60目過篩，低取代徑丙纖維素、簇甲淀粉鋼、淀粉、硬脂酸 儀100目過篩。
[0008] 2、配制：原輔料按處方量配料。
[0009] 3、制粒：
[0010] 3. 1、將去氧氣尿巧、淀粉、簇甲淀粉鋼、低取代徑丙纖維素投入高速濕法制粒機混 和，開啟空壓系統，開低速攬拌2min后，開高速攬拌3min。
[0011] 3. 2、加入47. 5 %乙醇液后，低速攬拌2min，制粒Imin。
[0012] 3. 3、濕顆粒用搖擺機18目尼龍網制粒。
[0013] 3. 4、濕顆粒進入烘箱，設置干燥溫度為60~70°C，干燥時間為2. 5~4. 0小時。
[0014] 3. 5、干燥后顆粒用搖擺機18目鍛鋒硬網整粒。
[0015] 4、總混：將干顆粒加入=維混合機中，同時加入硬脂酸儀混勻。混合轉數50轉，混 合時間15分鐘。
[0016] 5、充填：使用全自動硬膠囊填充機進行充填。每15分鐘檢查一次裝量。
[0017] 6、內包裝。
[0018] 7、外包裝。
[0019] 由于去氧氣尿巧為難溶性藥物，生物利用度相對較低，因此在現有設計配方時加 入了較多的崩解劑（低取代徑丙纖維素，約占處方量的17. 5% ;簇甲淀粉鋼，約占處方量的 5%)W此提高藥物的溶出度。但是大量崩解劑的加入使得顆粒缺乏內聚力，在干燥過程中 大量顆粒易破碎，因此在生產過程中往往發現干燥后細粉多，流動性不佳。由于去氧氣尿巧 原料呈纖維狀或針狀結構，可壓性較差，上述因素導致生產所得的顆粒中間體流動性較差， 膠囊灌裝的裝量差異較大。雖然通過外加硬脂酸儀、二氧化娃等助流劑能略微改善運種情 況，但是無法測底解決流動性不佳的問題，給連續穩定的生產帶來一定影響，亟待改進。
【發明內容】
[0020] 本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計裝量差異在可控范 圍內的工藝質量穩定、更為安全有效的臨床用去氧氣尿巧膠囊的配方及其制備方法。
[0021] 本發明提供了一種去氧氣尿巧膠囊。
[0022] 所述膠囊內容物由下列重量配比的成分組成（每1000粒）：
[00巧]備注：去氧氣尿巧膠囊主藥量按去氧氣尿巧計算應為標示量的100. 0%。
[0026] 本發明的另一目的是提供了所述去氧氣尿巧膠囊的制備方法，該方法包括下列步 驟：
[0027] (1)、預處理：去氧氣尿巧60目過篩；低取代徑丙纖維素、簇甲淀粉鋼、淀粉、硬脂 酸儀100目過篩；
[0028](2)、配制：原輔料按配方量配料；
[002引 （3)、制粒：
[0030] (3. 1)、將過篩的去氧氣尿巧、淀粉、簇甲淀粉鋼、低取代徑丙纖維素投入高速濕法 制粒機混和，開啟空壓系統，開低速攬拌2min后，開高速攬拌3min;
[00引](3. 2)、加入47. 5%乙醇溶液后，低速攬拌、制粒；
[0032](3. 3)、濕顆粒用搖擺機18目尼龍網制粒；
[0033](3. 4)、濕顆粒進入烘箱、干燥；
[0034](3. 5)、干燥后顆粒用搖擺機18目鍛鋒硬網整粒；
[0035](4)、總混：將干顆粒加入=維混合機中，同時加入硬脂酸儀混勻，混合，混合時間 15分鐘；
[003引 巧）、充填：使用全自動硬膠囊填充機進行充填，每15分鐘檢查一次裝量；
[0037] 化）、內包裝；
[003引 （7)、外包裝。
[0039] 本發明所述步驟化1)低速攬拌轉速為120轉/每分鐘，高速攬拌轉速為180轉 /每分鐘。
[0040] 本發明所述步驟化2)加入47. 5%乙醇溶液為220g-300g;優選加入47. 5%乙醇 溶液260g。所述47. 5%乙醇溶液通過95%乙醇和純化水等重量混合制得。
[0041] 本發明所述步驟化2)低速攬拌時間為3min-6min，制粒時間為2min-5min;優選 低速攬拌時間為3min-4min，制粒時間為2min-3min。
[0042]本發明所述步驟化4)干燥溫度為60°C~70°C，干燥時間為2. 5小時~4. 0小時。
[0043] 本發明步驟（4)加入硬脂酸儀為1. 50-2. 50g;優選加入2.OOg硬脂酸儀。
[0044] 本發明提供改進的去氧氣尿巧膠囊及其制備方法，消除了產品因裝量差異而導致 的臨床風險，降低了因裝量差異引發的不良反應，確保產品的安全有效，使產品更有利于臨 床使用。本發明方法操作簡單，不增加新的成本，宜于規模化工業生產，有較大的應用價 值。
【具體實施方式】
[0045] W下實施例所用原料市售得到。
[0046] 實例1制備去氧氣尿巧膠囊：
[0047]
[0048] 備注：去氧氣尿巧膠囊主藥量按去氧氣尿巧計算應為標示量的100. 0%。
[0049] 1、預處理：去氧氣尿巧60目過篩，低取代徑丙纖維素、簇甲淀粉鋼、淀粉、硬脂酸 儀100目過篩。
[0050] 2、配制：原輔料按配方量配料。
[0051] 47. 5%乙醇溶液通過95%乙醇和純化水等重量混合制得。
[0052] 3、制粒：
[0053] 3. 1、將去氧氣尿巧、淀粉、簇甲淀粉鋼、低取代徑丙纖維素投入高速濕法制粒機 (GHkl20)混和，開啟空壓系統，開低速（120轉/每分鐘）攬拌2min后，開高速（180轉/ 每分鐘）攬拌3min。
[0054] 3. 2、加入11.OOkg47. 5%乙醇溶液后，低速（120轉/每分鐘）攬拌3min，制粒 2min〇
[00巧]3. 3、濕顆粒用搖擺機YK-16018目尼龍網制粒。
[0056]3. 4、濕顆粒進入烘箱JCT-C-I，設置干燥溫度為65°C，干燥時間為2. 5小時。
[0057] 3. 5、干燥后顆粒用搖擺機（型號YK-160) 18目鍛鋒硬網整粒。
[0058] 4、總混：將干顆粒加入S維混合機（型號GH-200)中，同時加入硬脂酸儀0. 07化g 混勻。混合時間15分鐘。
[005引 5、充填：使用全自動硬膠囊填充機（型號YJF-800)進行充填。每15分鐘檢查一 次裝量。（檢測內控標準：±5% ;國家標準：±7. 5% ;檢驗方法參見中國藥典2010版二部 附錄IA)
[0060] 6、內包裝。
[0061] 7、外包裝。
[0062] 實例2制備去氧氣尿巧膠囊：
[0065] 備注：去氧氣尿巧膠囊主藥量按去氧氣尿巧計算應為標示量的100. 0%。
[0066] 1、預處理：去氧氣尿巧60目過篩，低取代徑丙纖維素、簇甲淀粉鋼、淀粉、硬脂酸 儀100目過篩。
[0067] 2、配制：原輔料按配方量配料。
[0068] 3、制粒：
[0069] 3. 1、將去氧氣尿巧、淀粉、簇甲淀粉鋼、低取代徑丙纖維素投入高速濕法制粒機 GHL-120混和，開啟空壓系統，開低速攬拌120轉/每分鐘2min后，開高速攬拌180轉/每 分鐘3min。
[0070] 3. 2、加入13.OOkg47. 5%乙醇溶液后，低速攬拌4minl20轉/每分鐘，制粒3min。
[0071] 3. 3、濕顆粒用搖擺機YK-16018目尼龍網制粒。
[0072] 3. 4、濕顆粒進入烘箱JCT-C-I，設置干燥溫度為65°C，干燥時間為3. 0小時。
[0073] 3. 5、干燥后顆粒用搖擺機YK-16018目鍛鋒硬網整粒。
[0074] 4、總混：將干顆粒加入S維混合機GH-200中，同時加入硬脂酸儀0.IOkg混勻，混 合時間15分鐘。
[00巧]5、充填：使用全自動硬膠囊填充機YJF-800進行充填。每15分鐘檢查一次裝量。 內控標準：±5% ;國家標準：±7. 5% ;檢驗方法參見中國藥典2010版二部附錄IA<