一種托匹司他片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，設及一種托匹司他片劑及其制備方法，特別設及一種W熱烙擠出技術制備的托匹司他片劑。
【背景技術】
[0002] 痛風是一種由于嚷嶺生物合成代謝增加，尿酸產生過多或因尿酸排泄不良而致血 中尿酸升高，尿酸鹽結晶沉積在關節滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中引起的反復發作性炎性 疾病。其臨床特征為：高尿酸血癥及尿酸鹽結晶、沉積所致的特征性急性關節炎、痛風石、間 質性腎炎，嚴重者見關節崎形及功能障礙，常伴尿酸性尿路結石。近年來，我國痛風發病率 與日俱增。據《中國藥物應用與監測》統計，目前國內高尿酸血癥患者的發病率為10%，即 約有1. 3億的潛在患者，痛風已成為我國第二大代謝類疾病。
[0003] 托匹司他片為日本株式會社富±藥品研發的非嚷嶺類黃嚷嶺氧化酶選擇性抑制 劑，可選擇性、可逆地抑制黃嚷嶺氧化還原酶，降低血清尿酸水平，于2013年6月W適應癥 (痛風、高尿酸血癥）被批準在日本上市，規格有2〇111肖、4〇1]1肖、6〇1]1肖^種。
[0004] 托匹司他英文名：Topiroxostat,中文化學名：5-(2-氯基4-化晚基）-3-(4-[I比晚 基）-1，2, 4-S挫；物理狀態為一種白色至淡黃色結晶性粉末，難溶於N，N-二甲基甲酯胺， 微溶于0.Imol/L鹽酸，極微溶于乙醇巧9. 5% )和甲醇，幾乎不溶于水，該品烙點約329°C; 其結構如下：
[0005]
[0006] 在托匹司他的溶出度方面，據日本IF文件報道，托匹司他的溶出對介質具有較強 的抑依賴性，含有該活性成分的普通口服固體制劑在抑1. 0鹽酸溶液中溶出度高，但在水 溶液、pH4. 5醋酸鹽緩沖溶液、P冊.8憐酸鹽緩沖溶液中藥物本身的溶出度較低，對于胃酸 缺乏人群，普通口服固體制劑是影響其使用和療效發揮的一個重要障礙。
[0007] 目前公開的托匹司他片劑W及制備方法如下：專利CN104758263A公開了一種托 匹司他片制備方法，該工藝采用濕法制粒，工藝簡單，但該工藝溶出度較低；為提高托匹司 他片劑的溶出度，在制備過程中采用粉末直壓法和分散片的制備方法，如專利CN10402577A 公開了一種托匹司他片及制備方法，其處方簡單，工藝采用粉末直壓法，該制備方法得到的 片劑溶出度雖然有所提高，但是在制備過程中原料藥需經微粉化處理達到粒徑小于10ym 粒子至少含90%W上的要求，該微粉化處理的原料藥靜電作用較大，所W會造成原料藥有 部分損失，且易發生聚結現象，影響溶出；專利CN104814937A、CN104523633A提供了一種托 匹司他包合物分散片的制備方法，工藝為先將托匹司他制備成包合物，然后再制備成分散 片，該工藝過程復雜，不適宜工業化大生產。
[0008] 綜上所述，托匹司他為難溶于水的藥物，藥物的吸收主要取決于藥物的溶出度，現 有的托匹司他片劑的制備過程存在樣品溶出度不高、微粉化處理導致原料藥損失，易發生 聚結的現象，W及其他的工藝不適合工業化大生產的缺陷，急需一種處方工藝可操作性強， 制作工藝簡單W及溶出度高的托匹司他片劑
【發明內容】
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[0009] 本發明針對托匹司他藥物溶出度低、生物利用度低等的問題，采用熱烙擠出技術 制備托匹司他片劑，使藥物在水溶液、pH4. 5醋酸鹽緩沖溶液、P冊.8憐酸鹽緩沖溶液介質 中的體外溶出度較大幅度的提高。
[0010] 本發明采用的技術方案如下：
[0011] 本發明中托匹司他片劑包括托匹司他固體分散體和藥用輔料，其中托匹司他固體 分散體包括托匹司他、聚合物、增塑劑、潤滑劑b、表面活性劑；藥用輔料包括稀釋劑、粘合 劑、崩解劑、潤滑劑曰。
[0012] 該托匹司他片劑中各成分的重量百分比為：
[0013] 巧陛司他固體分散體 20-40%， 稀釋劑 20-50%， 粘合劑 3-8%， 規解劑 5-10%， 澗滑劑a 1-5%..
[0014] 其中托匹司他固體分散體中各成分的重量百分比為：
[0015] 巧匹司他 10-40%, 聚合物 20-60%, 增塑劑 5-30%, 擱滑劑b 2-10%, 表面活性劑 1-巨豬。
[0016] 該托匹司他固體分散體中聚合物選自聚維酬k30、交聯聚維酬、徑丙甲基纖維素中 的一種或幾種；增塑劑選自甘露醇、山梨醇、麥芽糖、聚乙二醇、木糖醇、泊洛沙姆、十二烷基 硫酸鋼中的一種或幾種；潤滑劑b選自聚乙二醇或泊洛沙姆一種或2種；表面活性劑選自 聚乙二醇、泊洛沙姆、天然水溶性維生素E、十二烷基硫酸鋼、單硬脂酸甘油醋中的一種或幾 種。
[0017] 所用藥用輔料中的稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、薦糖中的 一種或幾種；粘合劑選自淀粉、徑丙基纖維素、聚維酬、徑丙甲纖維素、簇甲纖維素鋼、甲基 纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；崩解劑選自淀粉、微晶纖維素、交聯簇甲基纖維素鋼、 交聯聚維酬、低取代徑丙基纖維素、簇甲基淀粉鋼中的一種或幾種；潤滑劑a選自硬脂酸 儀、硬脂酸、十二烷基硫酸鋼、硬脂酸富馬酸鋼中的一種或幾種。
[0018] 該托匹司他片劑的制備方法包括W下步驟：
[001引 （1)分別將托匹司他、聚合物，增塑劑，潤滑劑b，表面活性劑粉碎，過40~80目篩 后，按重量百分比混合均勻，制成物理混合物；
[0020] (2)將雙螺桿熱烙擠出機的擠出溫度設定為80°C~150°C，當達到預設溫度后啟 動螺桿，將步驟（1)中的物理混合物加入到擠出機中，經螺桿擠出條狀物；
[0021] (3)將步驟（2)中條狀物粉碎，過20-40目篩得到顆粒度均勻的固體分散體；
[0022] (4)將步驟（3)所得固體分散體與稀釋劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑按重量百分比 混合均勻；
[002引 妨將步驟（4)混合物壓片制成片劑。
[0024] 優選的，該托匹司他片劑的制備方法包括W下步驟：
[00巧](1)分別將托匹司他，徑丙甲纖維素，聚乙二醇，泊洛沙姆，十二烷基硫酸鋼粉碎， 過80目篩后，按重量百分比為：20 %、60 %、5 %、10 %、5 %的比例混合均勻，制成物理混合 物；
[0026] (2)將雙螺桿熱烙擠出機的擠出溫度設定為80°C，當達到預設溫度后啟動螺桿， 將步驟（1)中的物理混合物加入到擠出機中，經螺桿擠出條狀物；
[0027] 做將步驟似中條狀物粉碎，過40目篩得到顆粒度均勻的固體分散體；
[002引（4)將步驟做所得固體分散體與乳糖，微晶纖維素，交聯簇甲基纖維素鋼，徑丙 基纖維素，硬脂酸儀按照重量百分比為：40%、20%、29%、7%、3%、1%的比例混合均勻； [002引 妨將步驟（4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同規格壓片制成片劑。
[0030] 優選的，該托匹司他片劑的制備方法包括W下步驟：
[0031] (1)分別將托匹司他，交聯聚維酬，聚維酬K30,麥芽糖，聚乙二醇，維生素E粉碎， 過60目篩后，按重量百分比為10 %、20 %、37 %、30 %、2 %、1 %的比例混合均勻，制成物理 混合物；
[0032] 似將雙螺桿熱烙擠出機的擠出溫度設定為130。當達到預設溫度后啟動螺桿， 將步驟（1)中的物理混合物加入到擠出機中，經螺桿擠出條狀物；
[003引 做將步驟似中條狀物粉碎，過24目篩得到顆粒度均勻的固體分散體；
[0034] (4)將步驟（3)所得固體分散體與甘露醇，簇甲淀粉鋼，聚維酬，硬脂酸富馬酸鋼 按重量百分比為38 %、50 %、5 %、5 %、2 %的比例混合均勻；
[003引 妨將步驟（4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同規格壓片制成片劑。
[0036] 更優選的，該托匹司他片劑的制備方法包括W下步驟：
[0037] (1)分別將托匹司他，聚維酬K30,木糖醇，聚乙二醇，泊洛沙姆，單硬脂酸甘油醋 粉碎，過40目篩后，按重量百分比為35%、35%、10%、10%、8%、2%的比例混合均勻，制成 物理混合物；
[0038] 似將雙螺桿熱烙擠出機的擠出溫度設定為150。當達到預設溫度后啟動螺桿， 將步驟（1)中的物理混合物加入到擠出機中，經螺桿擠出條狀物；
[003引 做將步驟似中條狀物粉碎，過20目篩得到顆粒度均勻的固體分散體；<