一種依托考昔口服微乳制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥制劑領域，具體設及一種依托考昔口服微乳制劑及其制備方法。
【背景技術】
[000引依托考昔英文名：Etoricoxib,中文化學名：5-氯-2-(6-甲基化 晚-3-基）-3-(4-甲基橫酷苯基）化晚；物理狀態為白色或類白色結晶粉末，溶于乙醇，乙 酸異丙醋，乙醇和甲苯，微溶于異丙醇，幾乎不溶于水（水中溶解度3. 28X103g/L)，半衰期 ti/2為22h;其結構如下：
[0003]
[0004] 本品由默克公司研發、生產，2002年首次在英國上市，批準的適應癥為用于治療骨 關節炎、類風濕性關節炎、肌肉骨骼痛、手術后疼痛、痛經、關節炎、強直性脊柱炎，是一種選 擇性C0X-2抑制劑，具有抗炎、鎮痛和解熱作用，適用于治療骨關節炎急性期和慢性期的癥 狀和體征，也可W治療急性痛風性關節炎。
[0005]目前依托考昔已在包括中國在內的全球多個國家和地區上市，上市劑型均為片 劑，規格為30mg;60mg;90mg; 120mg，依托考昔2007年獲得C抑A批準上市，我國批準依托考 昔片用于治療骨關節炎和急性痛風性關節炎。
[0006] 現有的依托考昔劑型為薄膜包衣片劑，其工藝為傳統的干法制粒后壓片再包衣。 由于依托考昔幾乎不溶于水（水中溶解度3. 28X10 3g/L)，所W采用片劑形式在提高溶出 度方面比較困難。專利CN201410212618. 4公開了一種依托考昔片劑的制備工藝，該專利 發明人將依托考昔氣流粉碎后與各輔料等量遞加混合，粉末直壓制備成片劑，該專利通過 減小原料藥粒徑來提高藥物溶出度，但通過試驗研究發現，依托考昔具有內聚性，隨著時間 的延長，原料存在粒徑增長的現象，且批間存在較大的差異，因此通過減小原料粒徑不能從 根本上解決依托考昔溶出度低的問題；專利CN201510005409. 7公開了一種依托考昔分散 片的制備工藝，該專利通過將依托考昔W噴霧干燥的方式制備成固體分散體后再制備成分 散片，采用工藝較為復雜，生產成本較高；專利CN201410695884. 7公開了一種依托考昔分 散片的制備工藝，該專利通過濕法制粒制備分散片，在服用過程中原料藥直接與味蕾相接 觸，口感較差；專利CN201410213170. 8公開了一種依托考昔凝膠制劑的制備工藝，但是依 托考昔分子量較大，不易透皮吸收。
[0007] 微乳是由水相、油相、表面活性劑在適當的比例下自發形成的一種透明或者半透 明的、低黏度的、各向同性且熱力學穩定的油水混合體系。本發明將依托考昔制備成水包油 型微乳制劑，有效提高其在水中的溶解度、改善溶出、提高生物利用度，制備工藝簡單，無需 特殊設備。
【發明內容】
[0008] 本發明目的在于針對依托考昔難溶性、W及溶出度及生物利用度低的問題，采用 將其制備成水包油型口服微乳制劑的形式，提高溶解度，進而提高生物利用度。
[0009] 本發明技術方案如下：
[0010] 該微乳制劑中各組分的重量百分比為：依托考昔1~3%，油相3~10%，乳化劑 3~10%，助乳化劑3~10%，甜味劑0~0.2%，香精0~0.5%，防腐劑0. 1~0.5%和 水70~90%。
[0011] 其中油相為大豆油、藍麻油、油酸乙醋、中碳鏈立甘醋中的一種或幾種；
[0012] 乳化劑為聚氧乙締藍麻油、聚氧乙締氨化藍麻油、吐溫80中的一種或幾種；乳化 劑是微乳形成所必須的物質，其主要作用是降低界面張力形成界面膜，促使微乳形成；
[0013] 助乳化劑為甘油、丙二醇、聚乙二醇400中的一種或幾種；助乳化劑的作用主要是 協助乳化劑降低油水間界面張力。降低乳化劑的相互排斥力及電荷斥力，促使界面膜具有 很好的柔順性和流動性，減少微乳生成時所需的界面彎曲能，調節乳化劑的HLB值，使微乳 易于形成。
[0014] 水為去離子水或蒸饋水。
[0015] 甜味劑為阿司帕坦、薦糖、S氯薦糖、甜蜜素、甜菊糖巧、或糖精鋼中的一種或幾 種。香精為枯子香精、巧樣香精、渡蘿香精、樓桃香精、奶油香精中的一種或幾種；防腐劑為 苯甲酸、苯甲酸鋼、山梨酸、山梨酸巧、山梨酸鐘中的一種；該類物質用來有效掩蓋依托考昔 的苦味并且使藥物更加穩定；添加甜味劑和香精，使該制劑有一個良好的口感，增加患者服 藥時的順應性。
[0016] 該微乳劑的制備方法包括W下步驟：
[0017] (1)取處方量的依托考昔，加入到油相中攬拌溶解；
[001引 似將處方量的乳化劑和助乳化劑加入到步驟（1)的溶液中，快速攬拌3~lOmin，加入30%處方量的水，繼續快速攬拌3~IOmin形成粗乳；
[0019] (3)將步驟（2)中的粗乳倒入高壓勻質機中，加入處方量甜味劑、香精、防腐劑和 70%處方量的水，高壓勻質10~20min，即制備得到微乳制劑。
[0020] 優選的，步驟（1)中將依托考昔溶解于油相中的方法為常溫或加熱到40~60°C溶 解。
[0021] 優選的，步驟（2)中快速攬拌方法為機械攬拌、超聲、高速剪切中的一種。
[0022] 優選的，依托考昔口服微乳制劑中各組分的重量百分比如下：
[0023] 依托考昔互％ 中碳鏈三甘醋 6% 聚氧乙餘蓮麻油 3轉 巧油 7% H氯藤糖 0.1% 縷蘿香精 0.5% 苯甲酸鋼 0.2% 去離子水 81.2%
[0024] 更優選的，依托考昔口服微乳制劑中各組分的重量百分比如下：
[00巧] 依巧考昔 3% 中碳鏈H甘廳 8% 聚氧乙婚氨化藍麻油 10% 聚己二醇400 3:姑 阿司帕坦 0.1% 薇蘿香榜 0.25% 梓樣香精 0.25% 苯甲酸軸 0.5% 蒸饋水 74.9%
[0026] 該微乳制劑的粒徑為lO-lOOnm。
[0027] 本發明的有益效果為：
[0028] (1)通過將依托考昔制備成水包油型微乳制劑，有效增加藥物的溶解度、改善了溶 出度、提高了生物利用度，藥物微乳液經皮給藥的限速步驟主要要兩個，一是藥物在內相與 外相間的分配過程，二是藥物經皮膚的滲透過程，微乳液組成的油相、乳化劑和助乳化劑可 影響W上兩個步驟，為通過調整微乳的組成配方來控制藥物的經皮吸收提供了可能。
[0029] (2)通過將依托考昔制備成水包油型微乳制劑，依托考昔不直接接觸味蕾，有效掩 蓋依托考昔的苦味；添加甜味劑和香精，使該制劑有一個良好的口感，增加患者服藥時的順 應性。
[0030] 做選擇了合適的油相、乳化劑及助乳化劑，同時確定立者的比例，制備出性質穩 定的微乳制劑，其性狀為均一透明或略帶乳光的溶液。經影響因素考察，該微乳制劑穩定， 不存在破乳、析晶、分層等問題。
【附圖說明】
[0031] 圖1 :實施例1-6和參比制劑的依托考昔在抑6. 8介質中的溶出曲線
【具體實施方式】
[0032] 通過W下的實施例對本發明作進一步說明，但不限于本發明。
[0033] 實施例1
[0034] 處方組成：
[0035]
[0036] 制備工藝：
[0037] (1)取Ig依托考昔，加入3g大豆油中常溫溶解；
[00測 似將5g聚氧乙締藍麻油、4g丙二醇和3g聚乙二醇400加入到（1)中，磁力攬拌 5min，加入約28g去離子水，繼續攬拌IOmin形成粗乳；
[003引 做將似中混合物轉移到高壓勻質機中，加入0.Ig苯甲酸鋼，加入剩余55. 9g去 離子水，開啟高壓勻質機，高壓勻質5min，重復3次，即制備得到微乳制劑。
[0040] 實施例2
[0041] 處方組成：
[0042]
[0043]
[0044] 制備工藝：
[0045] (1)取Ig依托考昔，加入5g中碳鏈S甘醋和2g油酸乙醋中常溫溶解；
[004引 似將7g聚氧乙締藍麻油和IOg甘油加入到（1)中，超聲lOmin，加入25g蒸饋水 繼續超聲IOmin形成粗乳；
[0047] 做將似中混合物轉移到高壓勻質機中，加入0.Ig阿司帕坦、0. 25g巧樣香精， 加入剩余49. 45g蒸饋水，開啟高壓勻質機，高壓勻質5min，重復3次，即制備得到微乳制劑。 [004引實施例3 [00 4引處方組成：
[0050]
[0051] 制備工藝：
[005引 （1)取2g依托考昔，加入IOg藍麻油中加熱至40°C溶解；
[0053] 似將7g聚氧乙締藍麻油和IOg丙二醇加入到（1)中，機械攬拌lOmin，加入23g 去離子水，繼續攬拌IOmin形成粗乳。
[0054] 做將似中混合物轉移到高壓勻質機中，加入0. 2g阿司帕坦、0. 25g渡蘿香精和 0. 3g苯甲酸鋼，加入剩余47. 25g去離子水