包含布地奈德和福莫特羅的藥物組合物的制作方法
【專利說明】包含布地奈德和福莫特羅的藥物組合物
[0001] 本發(fā)明涉及通過吸入施用的干粉形式的藥物制劑，其旨在治療阻塞性呼吸綜合 征，如哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD)。特別地，對于哮喘的治療，這些制劑旨在用作維持 治療和按需治療。
[0002] 將使用氣霧劑制劑的吸入治療用于在呼吸道中將活性成分遞送至粘膜、氣管和支 氣管部位。該術(shù)語"氣霧劑"描述了由通過氣體（通常為空氣）運(yùn)送至需要其治療作用的 部位的細(xì)顆粒組成的霧化液體制劑。當(dāng)此作用部位涉及肺泡和細(xì)支氣管時，藥物必須以氣 體動力學(xué)直徑小于5. 0 μ m的微滴或顆粒形式分散開。當(dāng)靶目標(biāo)為咽部區(qū)域時，較大顆粒更 合適。
[0003] 適合此類治療的疾病包括支氣管痙攣、差的氣道順應(yīng)性、粘膜水腫、肺部感染等 等。在吸入設(shè)備的幫助下，目前通過遞送藥物將藥物施用至下肺，所述吸入設(shè)備如：
[0004] 噴霧器，在這種情況下藥物溶解或分散于懸浮液中并以霧化微滴的形式被運(yùn)送至 肺中；
[0005] 用于粉末的吸入設(shè)備，該設(shè)備可遞送以微?；母深w粒形式包含于吸入器中的藥 物。
[0006] 壓力吸入器，在這種情況下，通過在自壓力瓶中遞送的空氣中迅速膨脹的惰性氣 體，藥物（也是以溶液或懸浮液的微滴形式）被運(yùn)送至下肺中。
[0007] 在所有這些情況中，有效且高效產(chǎn)品的制備中已經(jīng)遇到技術(shù)性困難，意味著在現(xiàn) 今通過吸入施用藥物仍然在某些情形和某類患者中受到限制。
[0008] 從技術(shù)角度來看，理想的可吸入產(chǎn)品應(yīng)該能夠利用各種給藥模式使其施用至患 者，因為上述吸入設(shè)備通常適用于不同類型的患者和不同的藥物施用情形。一般來說，利用 霧化器的治療主要用于非常老的患者或小兒患者，而成年或青少年患者更通常使用以吸入 粉末形式或利用壓力吸入器遞送的藥物。然而霧化器的使用仍然被認(rèn)為有效的，因為患者 在靜息狀態(tài)下吸入藥物而沒有強(qiáng)迫他們做呼吸動作，而在配制為可吸入粉末的藥物的情況 下這是必需的。
[0009] 當(dāng)使用壓力吸入器時，另一方面，施用產(chǎn)品涉及協(xié)調(diào)呼吸動作與吸入設(shè)備的操作， 以避免吸入設(shè)備遞送的顆粒對喉部產(chǎn)生影響而不是到達(dá)下肺。
[0010] 從治療角度來看，患者被他們無法在不同狀況下（例如在家、在工作、旅行中或緊 急情況中）使用相同藥物的事實(shí)所限制。在這些各種情形中，其可以是特定患者必須使用 包含不同活性成分的不同藥物和/或制劑。
[0011] 在用于開發(fā)可吸入產(chǎn)品的藥物配制中遇到的最明顯難點(diǎn)中，最重要的涉及化學(xué)穩(wěn) 定性對比大氣劑（atmospheric agent)，這可導(dǎo)致可吸入制劑的快速降解和因此的制劑中 包含的成分的短的使用期限。
[0012] 配制的用于吸入的藥物的穩(wěn)定性對于其必須可分布在肺、包括肺泡（肺的深處） 的整個表面并同時維持其物理特性是特別重要的。還有一事實(shí)，即非常有限數(shù)量的賦形劑 當(dāng)前被批準(zhǔn)通過吸入施用，并且施用結(jié)果對肺組織無毒性。
[0013] 文獻(xiàn)中沒有記載用于吸入的干粉，所述干粉由于其低密度而容易分散于空氣中。 這些粉末通常配制有高含量的磷脂，并特別是二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC)。
[0014] 美國專利申請US 2005/0074498 Al中記載了此類型的粉末，其涉及具有中空形態(tài) 的低密度顆粒，該顆粒通過噴霧干燥并利用由磷脂結(jié)合發(fā)泡劑組成的表面活性劑獲得。所 述中空結(jié)構(gòu)描述為是由發(fā)泡劑和磷脂表面活性劑的精確結(jié)合產(chǎn)生的。沒有不用磷脂而獲得 此形態(tài)的報道。使用磷脂作為表面活性劑確定了最終產(chǎn)品的主要特性，尤其是其對大氣劑 的穩(wěn)定性和敏感性，在相關(guān)情況下所述穩(wěn)定性和敏感性將特別受濕度影響。專利文獻(xiàn)（US 2001/0036481 Al)還報導(dǎo)了在對DPPC 41°C、對二硬脂酰磷脂酰膽堿（DSPC)55°C、對二棕 櫚酰磷脂酰乙醇胺（DPPE) 63°C的濕度的存在下，磷脂的玻璃-橡膠轉(zhuǎn)化溫度（Tg)，DPPC、 DSPC和DPPE在將其在肺中施用方面為三種最相容的磷脂。
[0015] 轉(zhuǎn)化溫度（Tg)定義為誘導(dǎo)磷脂的物理狀態(tài)從有序的凝膠相（其中烴鏈完全為平 面并緊密堆積）到無序的液晶相（其中烴鏈隨機(jī)定向并是流動的）的變化所需的溫度。這 些Tg值都低于無定形乳糖的Tg特性。Tg越接近制劑儲存的環(huán)境溫度，轉(zhuǎn)化越容易，這是公 知常識。還眾所周知的是在主要賦形劑為液體且未壓縮的體系中，組分的分子流動性非常 高，并帶有作為結(jié)果的發(fā)生不同化學(xué)反應(yīng)以及活性成分經(jīng)歷降解的傾向。
[0016] 就產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性而言，利用磷脂制造通過吸入施用的多孔顆粒結(jié)果并不被合 理的科學(xué)考慮所支持。
[0017] 除了作為用于吸入的粉末的應(yīng)用，正在討論的專利申請還描述了相同顆粒在具有 推進(jìn)劑的吸入設(shè)備中的應(yīng)用。假定材料與水不相容并且其傾向于漂浮于液體表面，并且然 后慢慢溶解其中，利用傳統(tǒng)噴霧器并將顆粒分散于水中或水溶液中的該給藥方法是不可能 的。"高孔隙率"或"低密度"的概念被用于實(shí)質(zhì)上指上述專利申請的同一性質(zhì)。特別的，術(shù) 語"密度"不是用于指顆粒的絕對密度-因為用氦比重儀測量，根據(jù)本方程式這將確定包含 粉末和顆粒的固體材料的密度：
[0018] P =重量 Λ本積（g/cc)
[0019] 但是對于顆粒的明顯密度（在其他作者的一些出版物中，這被稱為"外表（enve lope)密度"），要考慮到其總體體積。
[0020] 鑒于測量每個單獨(dú)顆粒的總體體積的技術(shù)難點(diǎn)，上述專利申請把粉末體積（隨后 為其密度）的參數(shù)當(dāng)作"如傾倒入的"體積（或容積體積）和沉積后體積（堆積體積），這 給出了對包含粉末的顆粒的密度的極其不精確的表示。
[0021] 專利申請CA 2536319描述了通過噴霧干燥獲得的藥物組合物，其中含濕量低于 1 %。根據(jù)說明書，此低含濕量對組合物的穩(wěn)定性是有功能的，因為粉末中水含量高于1 %將 導(dǎo)致藥學(xué)上活性成分的降解，結(jié)果是制備劑功效的損失。為了降低濕度水平，制備劑包含大 量的甘露醇，然而，這大大干擾了粉末的物理特性，增加了顆粒尺寸并降低了通過所用吸入 設(shè)備口遞送的粉末的劑量（即吸入劑量）。
[0022] 通過設(shè)計包含盡可能徹底分散的藥物的顆粒，已經(jīng)克服了獲得具有高可分散性的 可吸入粉末的難題。簡言之，用于如此做的技術(shù)涉及制備實(shí)質(zhì)細(xì)顆粒（平均幾何直徑大于 4. 0 μπι)，該細(xì)顆粒由少量的在賦形劑的合適矩陣中的分散下至分子水平的活性成分組成， 所述賦形劑能夠確保利用噴霧干燥方法形成濃密的低密度顆粒。
[0023] 此配制方法使在制劑中使用高百分比的賦形劑成為必需，這使得較少量活性成分 可用于制劑中。這就是為什么此制備劑解決了空氣動力性能問題，但留下了未解決的顯著 化學(xué)穩(wěn)定性問題。
[0024] 在化學(xué)穩(wěn)定性方面，通過其中有高百分比含量的活性成分的噴霧干燥制備可吸入 粉末是更有利的。對于用于呼吸道治療的最著名的活性成分，假定最小量的粉末包含單劑 量的產(chǎn)品，在大多數(shù)情況下活性成分的％含量將太高而不能制備可吸入粉末形式的藥物。 此粉末量將太小以至不能由用于生產(chǎn)單劑量可吸入粉末的任何工業(yè)設(shè)備重復(fù)定量。因此從 化學(xué)和物理角度是穩(wěn)定的可吸入粉末的制備必須保證以下：
[0025]-所用活性成分的穩(wěn)定性；
[0026] -充足的噴霧性能，即足夠量的活性成分沉積于肺中。
[0027] 對于化學(xué)穩(wěn)定性的目的，理想方法涉及制備包含與糖結(jié)合的大量活性成分和疏水 賦形劑的干粉，所述糖能夠降低其在粉末顆粒中的分子流動性，所述疏水賦形劑能夠限制 粉末與外界環(huán)境的相互作為和吸水性。
[0028] 從噴霧性能的角度看，所述粉末必須特征在于適合于通過吸入施用的顆粒尺寸， 以及當(dāng)粉末被吸入時能夠促進(jìn)顆粒解聚的組合物。同時，粉末組合物的物理特性的組合必 須與其通過單劑量吸入設(shè)備（用于單劑量可吸入粉末形式的產(chǎn)品）的均勻分布的可行性一 致，并且多劑量吸入器能夠從包含于設(shè)備中的儲槽中重復(fù)地排出不是太少的劑量。
[0029] 可吸入制備劑的用途已被充分地描述于治療多種影響呼吸系統(tǒng)的疾病的文獻(xiàn)中。 特別地，哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)傾向于優(yōu)選通過施用可吸入藥物治療。
[0030] 哮喘是一種呼吸道慢性炎癥性疾病。其主要特征在于發(fā)作性呼吸道阻塞和因此的 呼氣流速受限。呼吸道炎癥有時與結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。哮喘的患病率高并在逐步增長。據(jù)估計 其在世界范圍內(nèi)為人口的1 % -18%，估計3億人患有哮喘。在全世界，因為哮喘的死亡估 計為每年250000,并且死亡率看起來并不與疾病的發(fā)病率成比例相關(guān)。盡管控制哮喘的成 本對患者看起來較高，而對于整個社會，與其不治療相關(guān)的成本甚至更高。治療的目的是保 持哮喘癥狀處于控制之中，以最優(yōu)化肺功能并將癥狀、惡化，以及急性醫(yī)療護(hù)理和住院治療 的需求降至最低。當(dāng)哮喘癥狀被控制住時，復(fù)發(fā)和嚴(yán)重急性化僅極少被報告。
[0031] 慢性阻塞性肺疾?。–OPD)特征在于慢性和持續(xù)的氣流受限，以及肺中大量的病 理性改變，伴有個別患者的可加助其疾病嚴(yán)重程度的顯著肺外外效應(yīng)。COPD中的氣流受限 不是完全可逆的并且與吸入污染物的肺中的異常炎癥反應(yīng)相關(guān)，所述污染物如氣載顆?；?氣體。coro通常為進(jìn)行性疾病，特別是當(dāng)患者暴露于有毒劑時間延長時。
[0032] coro為全世界發(fā)病和死亡的主要原因之一，并且引起重大的、不斷增長的經(jīng)濟(jì)和 社會負(fù)擔(dān)。COPD的發(fā)病率在吸煙者和曾吸煙者中比在不吸煙者中高得多，在年過40的人 中比在40歲以下的人中高得多，無論男女。在美國COPD的估計發(fā)病率為15000000名年 過40的患者。在歐洲國家，疾病的估計發(fā)病率從在西班牙的1500000人患COPD至英國的 3000000人、德國2700000人、意大利2600000人，以及法國2600000人之間變化。
[0033] 對COPD的估計表明至2020年COB)將變?yōu)槭澜绶秶鷥?nèi)第三死亡原因，在1990年 coro被劃在死亡原因的第六位。此增長的死亡率與吸煙的傳染性擴(kuò)張、大氣污染，以及大多 數(shù)國家中變化的人口統(tǒng)計相關(guān)，因為他們的人口預(yù)期壽命增加了。
[0034] 哮喘和coro的主要藥理學(xué)方法基于皮質(zhì)類固醇的使用，其通過吸入（ics)或全身