包含多奈哌齊的非口服用藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種包含多奈哌齊作為有效成分的非口服用組合物及其制備方法，本 發(fā)明的目的在于，通過將一直以口服或經(jīng)皮給藥的形式使用的多奈哌齊制備成包含生物可 降解性生物相容性高分子聚合物及控釋劑的微粒而提供一種緩釋性非口服用藥物組合物， 使其在體內(nèi)持續(xù)釋放2~12周以上，用于獲得減少對患者的給藥頻率，并且在血中長時間 維持有效濃度的效果。
【背景技術(shù)】
[0002] 近來，隨著老年人口的增長，阿爾茨海默（Alzheimer)型癡呆癥患者也增加， 因此病人護理已經(jīng)成為嚴重的社會問題，并且正迅速開發(fā)出抗癡呆藥物（sntidementia drugs)。鹽酸多奈哌齊（donepezil hy drochloride)被廣泛用作具有抑制乙酰膽堿酯酶的 效果的阿爾茨海默病治療劑。這些抗癡呆藥物的大部分以片劑形態(tài)通過口服的方式進行給 藥。根據(jù)疾病或藥物的特性，可以適當?shù)剡x擇藥物而向患者給藥。不僅可以以片劑、膠囊、 糖漿或顆粒劑的形態(tài)進行給藥，還可以使用注射給藥、直腸給藥及經(jīng)皮給藥等方式。但是給 正處于發(fā)病狀態(tài)下的癡呆患者口服抗癡呆藥是一件困難的事情。
[0003] 為了通過減少服藥頻率而改善患者的便利性及依從性以及長時間持續(xù)維持藥物 的濃度，緩釋性注射劑被認為是非常有用的給藥方法。然而，將抗癡呆藥物長時間（例如，4 周以上）施用于患者時，很難使藥物在體內(nèi)維持生物學(xué)活性的同時，并持續(xù)均勻地釋放。因 此，對于長時間具有穩(wěn)定的藥物釋放性的抗癡呆藥物的釋放性注射劑的要求，正在持續(xù)增 加。
[0004] 目前，在市場上銷售的鹽酸多奈哌齊口服制劑的處方模式如下所述。通常的處方 為，剛開始在睡前以5mg的用量進行給藥，按照上述方式以一天一次的頻率進行4~6周的 給藥，之后將用量增加至l〇mg，并以一天一次的頻率進行給藥。通過這種方式對初次患者進 行治療時，存在對于每天進行口服給藥的服藥依從性降低的缺點。因此需要開發(fā)出緩釋性 注射劑。然而，目前為止，沒有將多奈哌齊作為緩釋性注射劑而開發(fā)的案例。
[0005] 作為用于治療阿爾茨海默病的釋放性制劑的案例有Pengcheng Zhang等制 備多奈哌齊的緩釋性微粒，并對其進行評價的例子（Pengcheng Zhang，Lingli Chen， Wangwen Gu，Zhenghong Xu，Yu Gao，Yaping Li，In vitro and in vivo evaluation of donepezil-sustained release microparticles for the treatment of Alzheimer' s disease，Biomaterials，28 (2007) 1882~1888)。他們利用丙交酯和乙交酯的共聚物來制 備了包含多奈哌齊的微球，但是微球中的多奈哌齊的含量為13. 2%左右，藥物包封率僅為 66%，因此存在藥物損失多，以及為了適用于實際患者而需要的給藥量非常多的問題。
[0006] 對此，需要開發(fā)出一種作為多奈哌齊的緩釋性非口服用制劑，該制劑不需要過多 給藥，并且長時間具有穩(wěn)定的藥物釋放性，并且能夠持續(xù)維持血中的有效濃度。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 要解決的技術(shù)問題
[0008] 本發(fā)明是為了改善多奈哌齊的服藥依從性而提出的。本發(fā)明的目的在于，提供一 種緩釋性非口服用制劑，所述制劑是通過將多奈哌齊和生物可降解性生物相容性高分子聚 合物與控釋劑一起制備成微球，從而具有長時間穩(wěn)定的藥物釋放性。
[0009] 技術(shù)方案
[0010] 為了實現(xiàn)上述目，本發(fā)明提供一種多奈哌齊微球，所述微球為由包含多奈哌齊或 其藥學(xué)上可接受的鹽的生物可降解性生物相容性高分子聚合物形成的多奈哌齊微球，所述 微球中的多奈哌齊含量為15重量％以上。
[0011] 本發(fā)明的多奈哌齊微球可以進一步包含作為控釋劑的多奈哌齊的難溶性 鹽，并且，作為控釋劑使用的難溶性鹽可以列舉如昔萘酸鹽（Xinafoate)、萘二磺酸鹽 (napadisilate)或雙輕萘酸鹽（pamoate)。
[0012] 本發(fā)明的多奈哌齊微球中，生物可降解性生物相容性高分子聚合物的固有粘度 為0. 5至I. 9dL/g，例如，可以為聚乙丙交酯（poly (lactide-co-glycolide))、聚丙交酯 (polylactide)、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、明膠、透明質(zhì)酸或它們的混合物，優(yōu)選為聚乙交酯、聚 丙交酯及聚乙交酯和聚丙交酯共聚物中的至少一種。尤其是聚乙交酯和聚丙交酯共聚物 時，丙交酯和乙交酯的摩爾比優(yōu)選為50:50至90:10,最優(yōu)選為85:15。
[0013] 本發(fā)明的多奈哌齊微球的大?。―50)可以為10至200 μ m，并且，微球中的多奈哌 齊的含量優(yōu)選為15至50重量％。如果微球中的多奈哌齊的含量少于15重量％，則因過多 的給藥量而會存在服藥依從性降低的問題；如果微球中的多奈哌齊的含量超過50重量％， 則藥物釋放加快，因此會存在不能得到充分的緩釋性效果的問題，因此不優(yōu)選。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的多奈哌齊微球，多奈哌齊的釋放時間可以持續(xù)2周至12周以上。
[0015] 用于實現(xiàn)本發(fā)明的另一目的的多奈哌齊微球的制備方法包括以下步驟：將多奈哌 齊或其藥學(xué)上可接受的鹽及生物可降解性生物相容性高分子聚合物溶解到1種以上的溶 劑中；將所述多奈哌齊及生物可降解性生物相容性高分子聚合物的溶液加入到親水性高分 子聚合物水溶液中，并進行攪拌，從而形成微球；以及去除溶劑。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的多奈哌齊微球的制備方法中，根據(jù)需要可以進一步包含用乙醇等溶 劑來清洗微球的步驟。通過所述步驟可以抑制多奈哌齊的初期釋放。
[0017] 此外，本發(fā)明提供一種非口服用藥物組合物，所述組合物包含含有多奈哌齊或其 藥學(xué)上可接受的鹽的多奈哌齊微球及藥學(xué)上可接受的載體。其中，非口服用藥物組合物尤 其優(yōu)選為注射劑。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的包含多奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，可以作為阿爾 茨海默形態(tài)的癡呆癥狀的治療劑使用，并且，根據(jù)患者的年齡、癥狀及給藥劑型等，可以對 給藥用量進行多種調(diào)節(jié)。對于多奈哌齊的用量方面，可以以2. 0至15. Omg/天量進行給藥， 優(yōu)選以5. 0至10.0 mg/天的量進行給藥。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的多奈哌齊微球，可以以在最終給藥時，懸浮在可注射的懸浮劑中而 進行給藥的制劑提供?？勺⑸涞膽腋┛梢园鳛樗苄杂袡C載體，例如，等滲劑、增稠 劑、表面活性劑及緩沖劑等?？墒褂玫牡葷B劑可以為甘露醇、蔗糖、山梨糖醇、海藻糖、乳糖 及氯化鈉等的水溶性賦形劑或糖類；作為增稠劑，可以列舉如羧甲基纖維素鈉 （carmellose sodium)、羧甲基纖維素鈉或聚維酮等。表面活性劑可以使用屬于聚氧乙烯脫水山梨醇種類 的聚山梨酸酯80或聚山梨醇酯20等，也可以使用屬于脫水山梨醇酯種類的司盤80或司盤 20等。另外，作為緩沖劑，可以使用磷酸一氫鈉 （sodium monohydrog en phosphate)、無水 檸檬酸、氫氧化鈉及氯化鈉等。
[0020] 有益效果
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的多奈哌齊微球具有長時間穩(wěn)定的藥物釋放性，從而能夠使多奈哌齊 在血液內(nèi)，維持有效濃度2周至12周以上，因此制備成注射劑等非口服用制劑時，能夠持續(xù) 安全地發(fā)揮效果，從而能夠改善患者的服藥依從性。
【附圖說明】
[0022] 圖1為示出對各實施例的多奈哌齊微球的形態(tài)進行測定的掃描式電子顯微鏡 (SEM)分析結(jié)果的照片。
[0023] 圖2為示出各實施例的多奈哌齊微球的根據(jù)時間的溶出率的圖表。
[0024] 圖3為示出將各實施例的多奈哌齊微球懸浮劑進行活體內(nèi)給藥時，根據(jù)時間的血 中藥物濃度的圖表。
【具體實施方式】
[0025] 下面，通過實施例更加具體地說明本發(fā)明。但是，這些實施例僅是為了例示本發(fā) 明，本發(fā)明的范圍并不限定于這些實施例。
[0026] 實施例1 :多奈哌吝微球的制備
[0027] 在I. 4g的生物相容性高分子聚合物（RES0MER RG 858S生產(chǎn)廠家：勃林格殷格 翰公司（Boehringer Ingelheim))及 0.6g 的多奈哌齊喊（donepezil base)(生產(chǎn)廠家： Megaf ine，印度）中添加12. 6g的二氯甲烷（生產(chǎn)廠家：