治療缺血性腦血管疾病的藥物組合物及用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種藥物組合物及其在制備治療缺血性腦血 管疾病藥物的用途。
【背景技術】
[0002] 缺血性腦血管病是現代社會致死、致殘的主要疾病之一，該疾病是由于腦部供血 障礙引起腦組織相應區域缺血、低氧造成腦組織破壞所出現的一系列生化代謝失常、生理 功能喪失、病例形態軟化改變等疾病，是一種在腦組織上多層次、多方面損害的疾病。其中 腦組織缺血性引起的腦組織梗塞、血管性癡呆、缺血區血流再通導致的腦再灌注損傷是較 為常見的腦缺血性疾病。
[0003] 缺血性腦卒中主要是由腦的供應動脈狹窄或閉塞引起，是危害人類生命與健康的 常見病多發病，是一組包括不同病因、不同嚴重程度、不同臨床轉歸的疾病的總稱，具有發 病率高、致殘率高、死亡率高和復發率高的特點。決定病情輕重和預后效果的主要因素包括 閉塞血管大小、梗死灶的范圍、位置，側支循環的代償能力，以及繼發再灌注損傷、腦水腫、 顱內高壓等腦損害的嚴重程度。缺血性腦血管病治療原則是及時的恢復缺血區的血液灌 注。然而在某些情況下缺血后再灌注不僅沒有使組織功能恢復，反而使缺血所致的功能障 礙和結構破壞進一步加重，這種現象即缺血再灌注損傷（Ischemia/Reperfusion Injury)， 抑制I/R損傷已成為缺血性心梗塞和中風治療的重要環節。近年來針對心腦I/R損傷機理 以及I/R損傷的治療取得一定進展。缺血腦再灌注損傷中至少有3種基本機制：興奮性毒 性和離子失衡、氧化/硝基化應激以及細胞凋亡。
[0004] 天麻素是中樞神經系統用藥，主要用于鎮靜、安眠、鎮痛。用于神衰、神衰綜合征及 血管性頭痛、腦外傷性綜合征；偏頭痛、三叉神經痛、枕大神經痛、眩暈、突發性耳聾、前庭神 經元炎、椎基底動脈供血不足，還可以用于輔助治療癲癇等癥。天麻素化學名為：4-羥甲基 苯-β -D批喃葡萄糖苷半水合物,分子式C13H19O8，分子量295. 38。
[0006] 張濤等研究了天麻素及其提取物制劑能作用于神經元凋亡和壞死機制中 的多環節（張濤、曹曉嵐，天麻及其提取物對神經血管單元的保護作用研究進展， 2007, 5 (6) : 515-517)。曾祥慧研究認為天麻素可通過：①抑制谷氨酸釋放，調節興奮性/抑 制性氨基酸神經遞質的平衡；②抑制缺氧時神經細胞內Ca 2+和NO水平的異常增高；③抑制 酸中毒造成的神經細胞損傷發揮其抗腦缺血作用（曾祥慧，天麻素抗腦缺血作用及相關機 制研究，浙江大學博士學位論文，2007年）。
[0007] 聶晶等探究天麻素對腦缺血再灌注損傷大鼠的保護作用機制，認為：①天麻素能 改善中動脈閉塞所致局灶性腦缺血大鼠的神經功能，明顯縮小梗死面積，降低腦含水量，提 高腦組織內Na +-K+-ATP酶和SOD的活性，降低MDA含量，其機制可能與抗氧化、清除過多自 由基和改善能量代謝有關；②天麻素能明顯改善中動脈閉塞所致局灶性腦缺血大鼠的腦 組織病理變化，減少細胞凋亡，降低凋亡誘導因子胱天蛋白酶Caspas e-3mRNA的表達，其機 制可通過下調Caspase-3mRNA的表達減少大腦神經細胞凋亡，對缺血性再灌注損傷大鼠腦 組織發揮保護作用。（聶晶等，天麻素對大鼠腦缺血再灌注損傷保護作用，華西藥學雜志， 2010,25(4) :423-425 ;聶晶等，天麻素對腦缺血再灌注損傷大鼠神經細胞凋亡的抑制作 用，重慶醫學，2012,41(18) :1841-1842)
[0008] 申請號為200510094842. 9的專利公開了一種天麻素和川芎嗪組成的復方制劑， 比單用可協同增加腦血流量，可用于制備治療神衰、神衰綜合癥及腦外傷綜合癥等。申請號 為200710118900. 6的專利公開了天麻素在制備半胱氨酸蛋白酶-3活性抑制劑中的應用， Caspase-3抑制劑可用于異常凋亡引起的神經退行性疾病，心腦血管疾病和風濕性關節炎。 申請號為2008800014789的專利公開了由瑟丹酸內酯、蒿本內酯、天麻素的組合物可有效 減輕缺血性腦卒中病理變化和行為障礙。
[0009] 目前，尚未發現由天麻素和4-醛基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷的組合物在防治缺血 性腦卒中的新應用及其制劑研究報告。
【發明內容】
[0010] 本發明的一個目的在于提供一種治療缺血性腦血管疾病的藥物組合物，由天麻素 和4-醛基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷組成。天麻素組合物中4-醛基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷 可促進天麻素透過血腦屏障，增加天麻素苷元的腦分布。
[0011] 天麻素，Gastrodin, 4-輕甲基苯基-beta-D-批喃葡萄糖式，分子式為C13H19O8，結 構式如下：
[0013] 4_ 酸基苯-β -D-批喃葡萄糖苷 4-formyl-phenyl-β -D-glucopyranoside，分子 式為C13H16O7，結構式如下：
[0015] 本發明提供的藥物組合物，作為優選，天麻素重量百分含量為50%~98%，4_醛 基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷重量百分含量為0.0 l %~50%。
[0016] 所述的天麻素組合物中天麻素和4-醛基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷為天然植物提 取、化學合成或化學半合成制備。
[0017] 本發明還提供所述的藥物組合物在制備治療缺血性腦血管病的藥物中的應用。
[0018] 作為優選，所述缺血性腦血管病為缺血性腦卒中或腦缺血后血流再灌注引起的腦 損傷。
[0019] 更優選地，所述的缺血性腦血管疾病為局灶性腦缺血后血流再灌注引起的腦梗塞 或全腦缺血后血流再灌注引起的腦梗塞。
[0020] 所述藥物組合物治療缺血性腦血管病劑量為10~2000mg/Kg/d。
[0021] 本發明的一個目的是提供一種藥物制劑，由所述的藥物組合物加入藥學上可以接 受的輔料制成。
[0022] 所述的藥物制劑，其為片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、混懸劑或注射劑。
[0023] 藥代動力學研究顯示，本發明中藥物組合物的應用可增加天麻素單用的腦分布， 另外，比單用協同增加腦血流量，可顯著縮小全腦缺血及局灶性缺血腦梗塞體積；本發明所 述藥物組合物能夠明顯劑量依賴性減少腦梗塞體積，與模型組比較有顯著的差異；本發明 天麻素組合物能夠非常顯著地縮小全腦缺血及局灶性缺血腦梗塞體積，可用于防治缺血性 腦梗塞，應用于預防和治療缺血性腦血管疾病，具有良好的應用前景。
【附圖說明】
[0024] 圖1為本發明所述藥物組合物對大鼠局灶性腦缺血腦梗塞體積影響實驗結果圖；
[0025] 圖2為本發明所述藥物組合物對大鼠局灶性腦缺血行為學影響評分圖；
[0026] 圖3為本發明所述藥物組合物對小鼠全腦缺血腦梗體積影響結果圖。
【具體實施方式】：
[0027] 本發明公開了一種藥物組合物及其在制備治療缺血性腦血管病藥物的用途，本領 域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替 換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的產 品及應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本
【發明內容】
、精神和 范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
[0028] 本發明所述天麻素組合物在制備預防和/或治療缺血性心腦血管疾病藥物中的 應用。
[0029] 本發明所述的天麻素組合物的制劑為所述的天麻素組合物加入藥學上可以接受 的輔料制成散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、混懸劑和注射劑。
[0030] 本領域技術人員可根據公知技術，將本發明的天麻素組合物與一種或多種固體或 液體藥物賦形劑和/或輔劑結合，制成可作為人用藥或保健品使用的適當的施用形式和劑 量形式。
[0031 ] 根據本發明的天麻素組合物可應用于制備預防和治療缺血性腦血管疾病的藥物 這一新用途而制備出的藥物組合物，其給藥劑量取決于多種因素，包括治療對象的年齡、體 重、個體差異、疾病的嚴重程度，臨床治療的個體化實施方案等。因此上述治療劑量可根據 實際治療情況進行較大范圍的調整。每天的合適劑量范圍選為10-2000mg/kg體重。上述 劑量可根據臨床治療的實施方案采用單一劑量或分成多次給藥，可單獨服用，或與其他治 療藥物合并使用，并在合理的范圍內調整劑量。上述給藥劑量調整方案均為本領域技術人 員公知的。
[0032] 本發明所用天麻素組合物有本發明人經過天然植物提取或化學合成制備。
[0033] 本發明通過建立天麻素組合物與天麻素單體對腦缺血大鼠腦血流量的改善作用 研究，證實本發明提及的天麻素組合物比天麻素或4-醛基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷具有更 好的舒張血管，增加試驗鼠腦血流量，可更好改善大鼠腦缺血作用。
[0034] 本發明通過建立天麻素組合物藥動學研究，證實天麻素組合物中4-醛基 苯-β -D-吡喃葡萄糖苷有促進天麻素透過血腦屏障，增加天麻素苷元的腦分布的作用。
[0035] 本發明通過建立SD雄性大鼠大腦中動脈栓塞（MCAO) 2hr后再灌注24hr造成缺血 性腦梗塞模型，觀察藥物抗腦缺血作用。結果表明天麻素組合物能夠明顯減少小腦梗塞體 積，明顯改善神經功能，神經功能評分顯著低于MCAO陰性對照組和天麻素單體組。
[0036] 本發明通過建立小鼠全腦缺血30min再灌注24hr模型，顯示出天麻素組合物能夠 明顯縮小腦組織梗塞體積。
[0037] 本發明通過大量研究證明，天麻素組合物能夠明顯降低MCAO大鼠和全腦缺血小 鼠腦梗塞體積，明顯改善腦神經功能，從整體動物水平證實天麻素組合物具有明顯的防治 缺血性腦梗塞的作用。
[0038] 本發明通過天麻素組合物治療慢性腦供血不足的療效觀察，治療組與注