雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽在制備治療或預防皰疹病毒感染藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及生物醫藥領域，具體地，本發明涉及雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽 在制備治療或預防皰疹病毒感染藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 皰疹病毒科（Herpesviridae)是一類有包膜的，基因組為雙鏈DNA的病毒科。該 科的成員能廣泛地感染動物和人，并誘導相應疾病的產生。目前發現的能感染人的皰疹 病毒有八種，主要包括：單純皰疹病毒I型（Herpes simplex virus-1，HSV-1)，單純皰疹 病毒 II 型（Herpes simplex virus-2，HSV-2)，水痕-帶狀皰疼病毒（Varicella zoster virus, VZV), EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV)，巨細胞病毒（Cytomegalovirus，CMV)， 人類皰疹病毒VI型（HHV-6)，人類皰疹病毒VII型（HHV-7)和卡波氏皰疹病毒（Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus，KSHV)。根據基因組序列和結構及理化性質的不同，皰 疼病毒科又可以分為二個亞科：α -痕疼病毒亞科，β -痕疼病毒亞科和γ-痕疼病毒亞科。 皰疹病毒生活周期分為典型的裂解期復制和潛伏期復制：在裂解期感染過程中，病毒基因 組復制，產生大量成熟的病毒粒子，誘導多種疾病的發生；在潛伏期感染過程中，基因組處 于靜息狀態，只有少量的病毒基因表達，但基因組隨細胞基因組復制而復制，病毒的潛伏 狀態同樣可以造成機體疾病的發生。
[0003] 皰疹病毒的感染能夠誘導多種疾病的產生，如造成人口、唇或生殖器的皮膚或粘 液膜上出現水泡、角膜炎、胎兒畸形、智力障礙和感覺神經性耳聾、幼兒急疹等等，甚至能夠 引起多種腫瘤疾病的發生（如非霍金奇和霍金奇淋巴瘤、鼻咽癌、淋巴組織增生、卡波氏肉 瘤等）。皰疹病毒感染嚴重影響人們的生命健康。
[0004] 然而，治療或者預防皰疹病毒感染的藥物仍有待進一步開發。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽在制備治療或預防皰疹 病毒感染藥物中的應用，為臨床上皰疹病毒的治療提供一種安全高效毒副作用小的藥物。 雷替曲塞在無毒性范圍內能顯著地抑制感染性皰疹病毒粒子的產生、抑制皰疹病毒DNA的 復制，可進一步開發為治療皰疹病毒感染疾病的藥物，具有廣泛的應用前景。
[0006] 雷替曲塞（Raltitrexed)，商品名 Tomudex。化學名為 Ν_[ [5_[ [ (1，4_ 二氫 _2_ 甲 基-4-氧-6-喹唑啉基）甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸（Ν-[[5-[[( I, 4-Dihydr0-2-methyl-4-0x0-6-quinazolinyl)methyl]methyIamino]-2-thienyl] carbonyl]-L-glutamic Acid)。
[0007]
[0008] 為了達到上述目的，本發明采取以下技術措施：
[0009] 雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽（如雷替曲塞二鈉）在制備治療或預防皰疹病毒 感染藥物中的應用，包括雷替曲塞在制備治療或預防皰疹病毒感染藥物中的應用；包括雷 替曲塞或其藥學上可接受的鹽與其他藥物聯合用藥用于制備治療或預防皰疹病毒感染藥 物（即藥物組合物）中的應用；或雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽作為唯一有效成分制備 治療或預防皰疹病毒感染的藥物中的應用；或雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽用于制備在 體外抑制皰疹病毒DNA復制的藥物中的應用；或雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽用于制備 治療或者預防人類或者猴皰疹病毒感染的藥物中的應用。
[0010] 雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽在無毒性范圍內能顯著地抑制感染性皰疹病毒 粒子的產生、抑制皰疹病毒DNA的復制。雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽能劑量依賴地抑 制KSHV可感染性病毒粒子的產生；劑量依賴地抑制HSV-I和HSV-2復制造成的細胞病變； 劑量依賴地抑制EBV裂解期復制；劑量依賴地抑制HCMV復制。
[0011] 利用雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽制備的治療或預防皰疹病毒感染的藥物，所 述藥物的劑型包括但不限于目前藥學上可接受任何劑型，包括片劑、注射劑、粉劑、酏劑、膠 囊、混懸液、糖漿、藥丸或薄片。
[0012] 以上所述的皰疹病毒包括但不限于：選自卡波氏肉瘤相關皰疹病毒（KSHV)、EB病 毒（EBV)、單純皰疹病毒I型（HSV-I)、單純皰疹病毒II型（HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒 (VZV)、巨細胞病毒（CMV)、人類皰疹病毒VI型（HHV6)、或人類皰疹病毒VII型（HHV7)。
[0013] 以上所述的其他藥物包括但不限于以下的一種或多種：阿昔洛韋、更昔洛韋、 泛昔洛韋、伐昔洛韋、憐甲酸、西多福韋、繳更昔洛韋、噴昔洛韋、漠咲啶、類固醇、棚替佐 米（Bortezomib)、美羅華（Rituximab)、安挺樂（Tocilizumab)、Siltuximab、雷帕霉素 (Rapamycin)、紫杉醇、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松。所述的其他藥物是皰疹病毒聚 合酶抑制劑，雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽可顯著抑制皰疹病毒粒子的產生和DNA的復 制，其他藥劑和雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽以病毒復制的不同階段為靶標，從而，所述 藥物組合物可更加有效地用于治療或者預防皰疹病毒感染。
[0014] 以雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽為活性成分的藥物可以包括藥物上可接受的 載體，且藥物組合物的劑型和給藥方式不受特別限制。對于口服給藥，該藥物上可接受的載 體可以包括粘合劑，潤滑劑，崩解劑，賦形劑，增溶劑，分散劑，穩定劑，懸浮劑，著色劑和芳 香劑。對于注射制劑，藥物上可接受的載體可以包括緩沖劑，防腐劑，止痛劑，增溶劑，等滲 壓劑（isotonic agent)和穩定劑。對于局部給藥的制劑，藥物上可接受的載體可以包括堿， 賦形劑，潤滑劑和防腐劑。本發明的藥物組合物可以與上述的藥物上可接受的載體結合被 制備成各種劑型。例如，對于口服給藥，藥物組合物可以被制備成小片，片劑，膠囊，酏劑，混 懸液，糖漿或薄片。對于注射制劑，藥物組合物可以被制備成例如一次劑量的劑型的安瓿或 例如多劑量容器的單元型劑型。藥物組合物還可以被制備成溶液，懸浮液，藥片，藥丸，膠囊 和長效制劑。
[0015] 與現有技術相比，本發明具有以下優點：
[0016] 1.雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽在實驗中表現抗多種皰疹病毒的活性，說明雷 替曲塞或其藥學上可接受的鹽具有廣譜的抗皰疹病毒的活性。
[0017] 2.雷替曲塞或其藥學上可接受的鹽在對HSV-1、HSV-2、HCMV、EBV及KSHV的治療 指數分別為：20000、200000、1111. U2941. 2及1000000,這說明雷替曲塞或其藥學上可接 受的鹽具有良好的抗皰疹病毒的活性。
【附圖說明】
[0018] 圖1本發明實施例1的雷替曲塞抑制KSHV裂解期復制的活性檢測結果；
[0019] 其中A顯示了雷替曲塞對iSLK. 219細胞的細胞毒性檢測結果和抑制KSHV感染性 病毒粒子的產生的結果；
[0020] B顯示了雷替曲塞不影響KSHV病毒粒子的進入的結果圖。
[0021] 圖2本發明實施例2的雷替曲塞抗HSV-I及HSV-2的活性檢測結果；
[0022] 其中A顯示了雷替曲塞對Vero細胞的細胞毒性檢測結果圖；
[0023] B顯示了雷替曲塞抗HSV-I活性的結果圖；
[0024] C顯示了雷替曲塞抗HSV-2活性的結果圖。
[0025] 圖3本發明實施例3的雷替曲塞抗EBV活性檢測結果；
[0026] 其中A顯示了雷替曲塞對B95-8細胞的細胞毒性檢測結果圖；
[0027] B顯示了雷替曲塞抑制EBV裂解期DNA復制的結果圖。
[0028] 圖4本發明實施例4的雷替曲塞抗HCMV活性檢測結果；
[0029] 其中A顯示了雷替曲塞對HFF細胞的細胞毒