一種載藥前體囊泡及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種載藥前體囊泡及其制備方法和應用，屬于藥物制劑技術領域。
【背景技術】
[0002] 全球每年有40%的有效化合物由于溶解性差不能作為藥品上市，650億美元的藥 物因生物利用度低而造成治療費用與療效比例的嚴重失調，因此，如何促進難溶性藥物的 口服吸收，提高其生物利用度，是亟待解決的重要課題。
[0003] 納米遞藥系統作為藥物載體在提高藥物口服生物利用度方面發揮了巨大的作用， 其中囊泡（Niosome)以其能克服脂質體化學穩定性差、成本高等缺點得到了關注。囊泡是 由非離子表面活性劑在水溶液中自組裝成的具有類脂質體閉合雙層結構的一種分子聚集 形式，囊泡的中空親水區域能夠包封水溶性藥物，殼層疏水區域可以包載疏水性藥物。作為 藥物載體，囊泡具有類似脂質體的諸多優點，如良好的載藥性能、緩釋性、可修飾性、生物可 降解及生物相容性，能夠提高藥物的穩定性和生物利用度等。與脂質體不同的是，囊泡具 有更好的化學穩定性，不易水解和氧化，口服給藥不會受到膽汁鹽和磷脂酶的影響，滅菌方 便，制備過程無須低溫通氮操作，因此更適合于工業生產。
[0004] 根據形成后其分散狀態的不同，囊泡又分為囊泡分散液和前體囊泡（Proniosome， 簡稱PN)，前者是囊泡結構的納米粒子分散在水性介質時形成的液體狀態，后者是囊泡未分 散或未經完全分散時的狀態，呈現固體（顆粒狀）或半固體（凝膠狀）狀。顆粒狀囊泡臨 用前需分散，凝膠狀大多用于經透皮吸收或黏膜吸收給藥。由于囊泡分散液存在運輸不便， 在貯存過程中容易發生聚集、融合、藥物泄露及水解等缺陷，因此，研究將其制成前體囊泡， 已成為一項新的藥物載體研究重要課題。
【發明內容】
[0005] 針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的是提供一種載藥能力優良和物理穩 定性好的載藥前體囊泡及其制備方法和其在藥物制劑領域中的應用，以解決難溶性藥物的 口服吸收難和生物利用度低的難題。
[0006] 為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：
[0007] -種載藥前體囊泡，由如下組分按如下質量百分比組成：
[0008]
[0009] 上述各組分的質量百分比之和為100%。
[0010] 所述的非離子表面活性劑優選為司盤或吐溫中的至少一種。
[0011] 本發明中所述的難溶性藥物是指在水中的溶解度低于lrng/mL的藥物，可以為抗 腫瘤藥、抗生素、抗真菌藥、抗病毒藥、抗感染藥、抗炎藥、解酸劑、抗腎上腺素能藥、抗膽堿 能藥、抗凝藥、解酒藥、抗過敏藥、鎮痛藥、抗心律不齊藥、抗霉菌藥、抗精神病藥、止癢劑、抗 抑郁藥、抗高血壓藥、麻醉劑、抗糖尿病藥、抗激素劑、激素類、脂質代謝病癥藥物、免疫系統 病癥藥物、代謝病癥藥物或血液疾病藥物中的任意一種難溶性藥物。
[0012] 所述的抗腫瘤藥可以為多烯紫杉醇、紫杉醇等難溶性抗腫瘤藥物。
[0013] 所述的有機溶劑優選為無水乙醇或乙酸乙酯。
[0014] 一種制備本發明所述的載藥前體囊泡的方法，包括如下步驟：
[0015] a)將非離子表面活性劑或非離子表面活性劑和膽固醇、及難溶性藥物按比例加入 有機溶劑中，在密閉下攪拌加熱至固體溶解，得到油相體系，保溫待用；
[0016]b)將聚乙二醇維生素E琥珀酸酯按比例加入水中，在攪拌下加熱至固體溶解，得 到水相體系，保溫待用；
[0017]c)將制備的水相體系加入油相體系中，保溫3~5分鐘后，冷卻至室溫，即得所述 的載藥前體囊泡。
[0018] 作為優選方案，步驟a)與步驟b)中的加熱溫度均為60~70°C。
[0019] 本發明所述的載藥前體囊泡可用于制備藥物制劑，具體應用如下：
[0020] 將所述的載藥前體囊泡加入分散介質中，進行水化處理，制成囊泡分散液，以用于 制備注射液、口服液、滴眼液、外用涂抹液等藥物制劑；或者，
[0021] 將所述的載藥前體囊泡直接進行凍干處理，制成凍干制劑；或者，
[0022] 先將所述的載藥前體囊泡加入分散介質中，進行水化處理，制成囊泡分散液，然后 加入凍干保護劑，再進行凍干處理，制成凍干制劑。
[0023] 上述的分散介質優選為pH為7. 0~7. 4的Sorensen's緩沖液、水、pH為7. 0~ 7. 4的HBS緩沖液、pH為7. 0~7. 4的磷酸鹽緩沖液、0. 9%生理鹽水或5%葡萄糖水溶液。
[0024] 上述的凍干保護劑優選為蔗糖、甘露醇、海藻糖、氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘油、山梨 醇、右旋糖苷、甘氨酸中的至少一種。
[0025] 作為優選方案，在水化處理所述的載藥前體囊泡時，使用含有聚乙二醇維生素E 琥珀酸酯的分散介質溶液。
[0026] 作為進一步優選方案，所述的分散介質溶液中含有聚乙二醇維生素E琥珀酸酯的 濃度為 〇· 075 ~0· 12mg/mL。
[0027] 實驗表明，本發明提供的載藥前體囊泡，在水化后可形成均勻、單分散的囊泡，在 水性介質中具有-10mV至-100mV之間的ζ電位，具有良好的穩定性，能夠改變難溶性藥物 的生物利用度和藥代動力學性質，可促進吸收和提高生物利用度；并且還可以在更長時間 內維持有效血藥濃度，具有明顯的緩釋作用。另外，本發明提供的載藥前體囊泡還具有制備 方法簡單，貯藏、運輸方便，適合規模化生產等有益效果，具有良好的臨床應用前景和社會 效益。
【附圖說明】
[0028] 圖1為實施例2制備的載藥前體囊泡在水化后的透射電鏡照片。
[0029] 圖2為實施例2和對比例制備的載藥前體囊泡經水化后在人工胃液中的釋放曲線 比較；
[0030] 圖3為實施例2和對比例制備的載藥前體囊泡經水化后在人工腸液中的釋放曲線 比較。
【具體實施方式】
[0031] 下面結合實施例及對比例對本發明作進一步詳細、完整地說明。
[0032] 實施例1:不含膽固醇的載藥前體囊泡的制備及其應用
[0033]一、制備：
[0034]a)將lmmol司盤_40、4mg多烯紫杉醇加入800mg無水乙醇中，在密閉下攪拌加熱 至70°C，保溫攪拌至固體溶解，得到油相體系，保溫待用；
[0035] b)將0. 96mg聚乙二醇維生素E琥珀酸酯加入0. 32mL雙蒸水中，在攪拌下加熱至 70°C，保溫攪拌至固體溶解，得到水相體系，保溫待用；
[0036] c)將制備的水相體系加入油相體系中，在70°C保溫3分鐘后，冷卻至室溫，即得凝 膠狀包載多烯紫杉醇的前體囊泡。
[0037]二、應用：
[0038] 將14mLSorensen's緩沖液（pH= 7. 0)加入上述制備的凝膠狀包載多烯紫杉醇 的前體囊泡中，于60°C水浴10分鐘，其間漩渦3次，然后用Sorensen's緩沖液（pH= 7. 0) 定容至20mL，即得包載多烯紫杉醇的囊泡分散液。
[0039] 包載率測定：取適量上述包載多烯紫杉醇的囊泡分散液，于12000轉/分鐘離心3 次，每次40分鐘，收集上清液，用HPLC法測定上清液中多烯紫杉醇的含量，計算得包封率為 (86. 91 ±5. 49) %。
[0040] 實施例2 :包含膽固醇的載藥前體囊泡的制備及其應用
[0041] 一、制備：
[0042] a)將按表1所示處方中的非離子表面活性劑和膽固醇、及4mg多烯紫杉醇加入 800mg無水乙醇中，在密閉下攪拌加熱至70°C，保溫攪拌至固體溶解，得到油相體系，保溫 待用；
[0043] b)將0. 96mg聚乙二醇維生素E琥珀酸酯加入0. 32mL雙蒸水中，在攪拌下加熱至 70°C，保溫攪拌至固體溶解，得到水相體系，保溫待用；
[0044] c)將制備的水相體系加入油相體系中，在70°C保溫3分鐘后，冷卻至室溫，即得凝 膠狀包載多烯紫杉醇的前體囊泡。
[0045] 二、應用：
[0046] 將14mL水加入上述制備的凝膠狀包載多烯紫杉醇的前體囊泡中，于60°C水浴10 分鐘，其間漩渦3次，然后用水定容至20mL，即得包載多烯紫杉醇的囊泡分散液。
[0047] 所得包載多烯紫杉醇的囊泡的包封率見表1所示。
[0048]表1
[0050] 由表1結果可見：當處方中的司盤-40與膽固醇的摩爾比為3 :1時，所制備的包載 多烯紫杉醇的囊泡的包封率最高。
[0051] 對比例：不含TPGS的載藥前體囊泡的制備及其應用
[0052] 一、制備：
[0053] a)將0·75mmol司盤-40、0.25mmol膽固醇、及4mg多烯紫杉醇加入800mg無水乙 醇中，在密閉下攪拌加熱至70°C，保溫攪拌至固體溶解，得到油相體系，保溫待用；
[0054] b)將0· 32mL雙蒸水預熱至70°C，保溫待用；
[0055]c)將制備的水相體系加入油相體系中，在70°C保