一種含波棱素的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含波棱素的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 波棱素（Herpetin)是從藏藥波棱瓜子（HerPetospermumcaudigerumWall.)中 的木脂素分離出來的活性單體成分，化學結構為：3-苯并呋喃甲羥基-2, 3-二氫-2- (4-羥 基-3-甲氧基）苯-4-甲氧基-6-(2-(3-羥基-4-甲氧基）苯-3-甲羥基-2-甲基四氫呋 喃），化學結構見下圖。
[0003]
[0004] 藥理學活性研究表明，其具有抗肝損傷、保肝降酶、抑制乙型肝炎病毒復制的作 用，可用于肝損傷、乙肝的治療。但由于其難溶的化學性質，現階段并沒有廣泛應用于臨床。 現有技術將其總木脂素部位制成肝能滴丸，但是滴丸成分復雜，療效不明顯，且制備的工藝 復雜，難以適應市場的需要。
[0005] 本發明人前期也曾利用膽固醇、大豆磷脂采用薄膜分散法制備HPT脂質體溶液， 但在后續的探索中發現得到的脂質體包封率并不是很高，且脂質體容易破裂，不易于保存， 影響療效。目前臨床，急需開發適宜波棱素臨床使用的藥物制劑。
[0006] 本發明人出人意料地發現，波棱素和磷脂酰乙醇胺的藥物組合物能夠顯著地提高 波棱素的生物利用度、療效及其穩定性。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的是提供一種顯著提高波棱素的生物利用度和療效的藥物組合物，所 述組合物含波棱素和磷脂酰乙醇胺。
[0008] 磷脂酰乙醇胺是一種耐受件很好的非毒件表面活件劑,能夠在體內得到代謝。本 發明人研究意外地發現，磷脂酰乙醇胺可與波棱素化學結構相偶聯，促進其在體內代謝吸 收，利于提高波棱素的生物利用度。
[0009] 本發明的目的是提供一種適于臨床使用的含波棱素和脂酰乙醇胺的藥學上可接 受的藥物制劑。
[0010] 本發明所述的藥物制劑，基于重量份計，含波棱素1-10份和脂酰乙醇胺10-100份 及其他藥學上可接受賦形劑。
[0011] 本發明所述的藥學上可接受的藥物制劑優選自：口服制劑、胃腸外給藥制劑、緩釋 制劑、控釋制劑等。
[0012] 本發明所述的藥學上可接受的藥物制劑可選自：固體制劑、液體制劑等。
[0013] 作為具體的實例，所述制劑選自片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊 劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、膠束、散劑、膏劑、丹劑、微乳 劑、混懸劑、粉劑、脂質體、溶液劑、注射劑、栓劑、微囊劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴 劑、貼劑；優選口服劑型，如：膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等。
[0014] 本發明所述的藥物制劑，除了波棱素和脂酰乙醇之外，還可加入其他藥學上可接 受賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、濕潤劑， 緩釋劑、pH調節劑、抗氧化劑、包衣液等。
[0015] 作為液體制劑而言，話官的賦形劑包括防腐劑、抗氣劑、矯味劑、芳呑劑、助溶劑、 乳化劑、增溶劑、滲誘壓調節劑、著色劑等。
[0016] 進一步優選地，作為控釋制劑而言，例如脂質體制劑，適宜的賦形劑選自膽固醇。
[0017] 作為具體實施方案之一，本發明的波棱素和脂酰乙醇的組合可制成脂質體制劑。
[0018] 本發明的目的是提供一種固體制劑，包含基于重量份計的1-5份波棱素、10-50份 磷脂酰乙醇胺、填充劑10-100份，崩解劑10-100份和適量75%乙醇；優選包含基于重量份 計的1份波棱素、10份磷脂酰乙醇胺、淀粉25份，羧甲纖維素鈉18份，適量75%乙醇。
[0019] 所述填充劑可以選自淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、優化微晶纖維素、粉狀纖維 素、糖類、糖衍生物及其組合。
[0020] 所述崩解劑可選自羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、L-羥丙基纖維素、羧 甲基纖維素鈉及其組合。
[0021] 本發明的目的是提供一種液體制劑，包含基于重量份計的0. 05-0. 5份波棱素、 0. 5-2份磷脂酰乙醇胺、1-10份甘油、1-5份葡糖糖和適量磷酸二氫鈉；優選包含基于重量 份計的0. 08份波棱素、1份磷脂酰乙醇胺、5份甘油、2. 5份葡糖糖和適量磷酸二氫鈉。
[0022] 本發明的目的是提供一種脂質體制劑，包含基于重量份計的，0. 1-1份波棱素、 5-15份磷脂酰乙醇胺、1-5份膽固醇；優選包含基于重量份計的0. 32份波棱素、10. 1份磷 脂酰乙醇胺、2. 52份膽固醇。
[0023] 本發明的進一步目的是提供波棱素和磷脂酰乙醇胺的脂質體制劑的固體制劑如 凍干粉針制劑，包含基于重量份計的50-200份波棱素脂質體、5-25份蔗糖、5-25份乳糖；優 選包含基于重量份計的125份波棱素脂質體、6. 25份蔗糖、6. 25份乳糖。
[0024] 為了實現上述目的，本發明進一步提供了制備本發明的組合物的藥物制劑的方 法。
[0025] 具體實施方案之一，提供一種制備波棱素和磷脂酰乙醇胺的片劑的方法，其特征 在于包括以下步驟：
[0026] ①將波棱素、磷脂酰乙醇胺溶解于75%乙醇，備用；
[0027] ②將填充劑、崩解劑粉碎，過80目篩，混合均勻，備用；
[0028] ③將②中的輔料加入①中的乙醇，使用流化床制粒，直至無剩余粉末，干燥得到初 級顆粒。
[0029] ④將③中得到的初級顆粒壓片，得到片劑。
[0030] 具體實施方案之一，提供一種制備含波棱素和磷脂酰乙醇胺的液體制劑的方法， 其特征在于包括以下步驟：
[0031] ①將波棱素、磷脂酰乙醇胺溶解于甘油中，備用；
[0032] ②將得到的①中的溶液和磷酸二氫鈉加入注射用水，調節PH至7. 0;
[0033] ③將②中得到的溶液加入葡萄糖，調節滲透壓，滅菌，即得到液體制劑。
[0034] 具體實施方案之一，提供一種制備脂質體的的方法，其特征在于包括以下步驟：
[0035] ①稱取波棱素、磷脂酰乙醇胺和膽固醇，溶于適量二氯甲烷中。
[0036] ②將①得到的混合溶液轉入磨口圓底燒瓶中，在20-40°C水浴減壓除去二氯甲烷， 使成膜材料在瓶底部形成一均勻類脂膜；
[0037] ③將②得到的均勻類脂膜加入適量的span80水溶液，在30_60°C下旋轉蒸發儀轉 動洗膜20-40min。
[0038] ④將③得到的類脂膜洗脫并水合成脂質體初懸液，水浴超聲，過0. 22μm濾膜，即 得波棱素脂質體。
[0039] 具體實施方案之一，提供一種制備脂質體凍干粉針的方法，特征在于包括以下步 驟：
[0040] ①將本發明制備的波棱素脂質體加入蔗糖和乳糖，攪拌使其全部溶解，分裝到西 寧瓶中；
[0041] ②將①得到的裝有混懸液的西寧瓶放入-20至_40°C的冰箱里冷凍2-5小時，轉入 冷凍干燥劑2-10小時，即可得到波棱素脂質體凍干粉針劑。
[0042]本發明的目的之一，提供了一種藥物組合物在制備抗肝損傷、保肝降酶、抑制乙型 肝炎病毒復制的作用的藥物中的用途；所述藥物可用于肝損傷、乙肝的治療。
【具體實施方式】
[0043] 以下實施例是對本發明的進一步說明，但絕不是對本發明范圍的限制。下面參照 實施例進一步詳細闡述本發明，但是本領域技術人員應當理解，本發明并不限于這些實施 例以及使用的制備方法。而且，本領域技術人員根據本發明的描述可以對本發明進行等同 替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發明的范圍內。
[0044] 實施例1片劑
[0045](一）波棱素片劑的配方
[0046]lg波棱素、l〇g磷脂酰乙醇胺、淀粉25g，羧甲纖維素鈉18g，50ml的75%乙醇。 [0047](二）波棱素片劑制備方法
[0048] (1)將處方量的波棱素、磷脂酰乙醇胺溶解于75%乙醇，備用；
[0049] (2)將淀粉，羧甲基纖維素鈉等粉碎，過80目篩，混合均勻，備用；
[0050] (3)將（2)輔料加入（1)中的乙醇，使用流化床制粒，直至無剩余粉末，干燥得到初 級顆粒。
[0051] (4)將⑶中得到的初級顆粒壓片，得到波棱崩解片
[0052] 對比例1片劑
[0053] (一）波棱素片劑的配方
[0054] lg波棱素、淀粉25g，羧甲基纖維素鈉18g，50ml的75%乙醇。
[0055] (二）波棱素片劑制備工藝
[0056] (1)將處方量的波棱素溶解于75%乙醇，備用；
[0057] (2)將淀粉，羧甲基纖維素鈉等粉碎，過80目篩，混合均勻，備用；
[0058] (3)將⑵輔料加入⑴中的乙醇，使用流化床制粒，直至無剩余粉末，干燥得到初 級顆粒。
[0059] (4)將⑶中得到的初級顆粒壓片，得到固體制劑
[0060] 實施例2泮射劑
[0061](一）波棱素注射劑的配方
[0062] 0. 08g波棱素、lg磷脂酰乙醇胺、5ml甘油、2. 5g葡糖糖和適量磷酸二氫鈉
[0063] (二）波棱素注射劑制備工藝
[0064] (1)將波棱素、磷脂酰乙醇胺溶解于甘油中，備用；
[0065] (2)將得到的（1)中的溶液和磷酸二氫鈉加入注射用水，調節PH至7.0;
[0066] (3)將⑵中得到的溶液加入葡萄糖，調節滲透壓，滅菌，即得到液體制劑。
[0067] 對比例2注射劑
[0068] (一）波棱素注射劑的配方
[0069] 0. 08g波棱素、5ml甘油、2. 5g葡糖糖和適量磷酸二氫鈉 [0070](二）波棱素注射劑制備工藝
[0071] (1)將波棱素溶解于甘油中，備用；
[0072] (2)將得到的（1)中的溶液和磷酸二氫鈉加入注射用水，調節PH至7.0;
[0073] (3)將（2)中得到的溶液加入葡萄糖，調節滲透壓，滅菌，即得到液體制劑。
[0074] 實施例3脂質體
[0075] ( -）配方組成：
[0076] 0· 32mg波棱素、10.lmg磷脂酰乙醇胺、2. 52mg膽固醇、10mL二氯甲烷。（二）制備 工藝
[0077] (1)按照均勻設計優選的處方比例，稱取波棱素、磷脂酰乙醇胺和膽固醇，溶于適 量二氯甲烷中。
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