一種抗皰疹病毒軟膏劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種抗皰疹病毒軟膏劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 皰疹是一種常見的皮膚性疾病，一般通過皮膚接觸傳播。皰疹病毒最常見的是單 純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒。單純皰疹病毒（HSV)是一類引起皮膚病和性病的常見 病原體，根據抗原性的不同，單純皰疹病毒分為I型和II型單純皰疹病毒。I型單純皰疹 病毒（HSV-1)常引起嘴唇或面部唇皰疹，同時還可以感染中樞神經系統。II型單純皰疹病 毒（HSV-2)多與生殖器感染或新生兒感染有關。有研究表明，HSV與艾滋病的傳播有密切關 系，是嚴重危害人們健康的病原體。
[0003] 水痘-帶狀皰疹病毒（VZV)是引起兒童常見的一種急性、高傳染性的水痘疾病的 病原體。帶狀皰疹是水痘治愈后潛伏在體內的病毒被再激活所致，健康兒童感染VZV后癥 狀一般輕微，預后良好。但在某些特殊人群，如免疫功能缺陷及使用免疫抑制劑治療過的兒 童，會導致嚴重后果，甚至引起死亡。
[0004]目前用于治療皰疹病毒感染的藥物主要是依賴病毒胸苷激酶磷酸化的核苷類似 物，例如：阿昔洛韋。雖然這些核苷類似物能特異性阻斷病毒DNA的復制過程，從而達到治 療皰疹病毒感染疾病。但是上述藥物在治療過程中存在靶點單一，極易產生耐藥作用，生物 利用度低，半衰期短以及有嚴重副反應的缺，而且這些藥物不能有效的防止病毒的潛伏感 染和復發頻率，易于復發。
[0005] 有大量的研究顯示，四氫吲唑酮類Hsp90抑制劑具有抗病毒活性，其可以通過特 異性調節宿主細胞Hsp90基因的蛋白水平，發揮其抗病毒活性，而且不會產生耐藥性的問 題。鞠懷強發表了一篇題目為"新型HSP90抑制劑BJ-B11抗病毒及抗腫瘤作用研究"的論 文，該論文表明Hsp90抑制劑能夠顯著的抑制人單純皰疹病毒（HSV-1/HSV-2)體外 增殖的活性，可以有效的治療單純皰疹病毒感染癥。
[0006] 然而，四氫吲唑酮類Hsp90抑制劑的溶解度很小，在使用時難以達到臨床用藥濃 度，而且其在體內分布無特異性，腸毒性較強，容易產生腹瀉等腸道毒副作用，大大的限制 了四氫吲唑酮類Hsp90抑制劑的應用。因此，研究和發開出一種治療皰疹病毒效果好，不會 產生耐藥性，毒副作用小，不易于復發的抗皰疹病毒藥物仍是當前研究的重點。
【發明內容】
[0007] 為了克服現有技術中治療皰疹病毒的藥物存在的缺陷，本發明的目的在于提供一 種抗皰疹病毒軟膏劑及其制備方法，以解決上述的問題。
[0008] 本發明提供了一種抗皰疹病毒軟膏劑，包括以下組分及其重量百分比： 熱休克蛋白90抑制劑1-5%、油相基質10-40%、乳化劑5-18%、滲透促進劑2-6%、防腐劑 0· 05-0. 1% 和水 30. 9-81. 95%。
[0009] 進一步地，所述抗皰疹病毒軟膏劑包括以下組分及其重量百分比： 熱休克蛋白90抑制劑2%、油相基質30%、乳化劑12%、滲透促進劑4%、防腐劑0. 08和水51. 92%〇
[0010] 進一步地，所述熱休克蛋白90抑制劑為AT-533、SNX-2112、Xbj-Bll或Xbj-B16。 熱休克蛋白90(heatshockprotein90,Hsp90)是熱休克蛋白家族中重要的蛋白之一，參 與調控，維持細胞內多種蛋白的構象和功能，在調節細胞的生長、分化和凋亡等方面發揮重 要的作用。熱休克蛋白90抑制劑（Hsp90抑制劑）是一類能與Hsp90調節位點結合，引起 Hsp90構象改變干擾其執行分子伴侶的功能，阻礙蛋白質翻譯后的加工修飾，使功能蛋白喪 失相應的功能甚至誘導底物蛋白降解而發揮藥理作用以Hsp90為作用靶點的化合物。
[0011] 其中，AT-533的中文名稱為2- (4-羥基環己氨基-4-(1-(3,6,6-三甲 基-4-氧-4, 5, 6, 7-四氫Π引噪)）苯甲酰胺，英文名稱為2_[ (4-hydroxycyclohexyl) amino]_4_(4,5, 6,7_tetrahydr〇- 3,6,6-trimethyl-4-〇x〇-lH-indazol-1-yl)-benzami (^;3似-2112的中文名稱為4-(6,6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-1-吲 唑)-2-[l-(4-反式-羥基環已烷)氨基]苯甲酰胺，英文名稱為4-(6,6-(1址的1^1-4-〇?-3-(trifluoromethyl)-4,5, 6,7-tetrahydroindazol-1-yl)-2-((lr, 4r)-4-hydroxycyclo hexylamino) benzamide ;Xb j-Bll的中文名稱為2-(4-乙酰氧環己氨基）-4_(1- (3, 6, 6-三 甲基-4-4, 5, 6, 7_ 四氛Π引挫））苯甲醜胺，2-(4-&〇6七71〇叉}^1〇]16叉71&111；[110)-4-(4,5,6,7-tetrahydr0-3,6,6_trimethyl-4-0x0-lH-indazol-1-yl)-benzamide ;Xbj_B16的中文名稱 為2-乙酰氧基-4-((4-((2-氨基甲酰-5-(3, 6, 6-三甲基-4-氧-4, 5, 6, 7-四氫吲唑） 苯基）氨基）環己基）氧）-N，N，N-三甲基-4-氧丁烷-1-銨鹽酸鹽，英文名稱為2-(4-ac etyloxyclohexylamino)-4-(4,5,6,7-tetrahydr0-3,6,6-trimethyl-4-0xo)-N,N,N-trimethyl-4- oxetane-1- ammonium hydrochloride。
[0012] 本發明提供的AT-533,SNX-2112,Xbj-Bll和Xbj-B16是四氫吲唑酮類Hsp90抑 制劑，是非核苷類物質。上述四種四氫吲唑酮類Hsp90抑制劑主要通過特異性調節宿主細 胞Hsp90基因的蛋白水平，其抗病毒活性可以通過多種途徑發揮，而且該藥物藥物全身毒 性小，穩定性好，不會產生耐藥性。
[0013] 進一步地，所述熱休克蛋白90抑制劑優選為AT-533。
[0014] 進一步地，所述油相基質由凡士林、聚乙二醇400和丙二醇按體積比 0· 5-1:1-2:2-4 組成。
[0015] 進一步地，所述油相基質由凡士林、聚乙二醇400和丙二醇按體積比0. 8:1:3組 成。
[0016] 進一步地，所述乳化劑為三乙醇胺、十二烷基苯磺酸鈉硫酸鈉、羊毛脂中的一種或 其混合物。其中，羊毛脂是附著在羊毛上的一種分泌油脂，其CAS號為8006-54-0。
[0017] 進一步地，所述滲透促進劑由冰片和薄荷醇按重量比1:0. 8組成。
[0018] 進一步地，所述防腐劑為羥基苯甲酸乙酯。
[0019] 另外，本發明還提供了一種抗皰疹病毒軟膏劑的制備方法，包括以下步驟： S1取油相基質加熱至75-92°C，加入熱休克蛋白90抑制劑和滲透促進劑，攪拌至完全 溶解，得油相液； S2將乳化劑加入水中加熱至75-92°C，攪拌至完全溶解，得水相液； S3將步驟S1得到的油相液加入步驟S2得到的水相液中混合，接著加入防腐劑，在1000 rpm下攪拌30_60min，即得。
[0020] 本發明提供的抗皰疹病毒軟膏劑中由凡士林、聚乙二醇400和丙二醇按一定體積 比組成的油相基質，可以有效的溶解Hsp90抑制劑，從而克服了Hsp90抑制劑溶解度小的 問題。而且，該軟膏劑中由冰片和薄荷醇按一定重量比組成的滲透促進劑可以有效的增加 Hsp90抑制劑經皮膚或粘膜的透過率，經試驗發現，該軟膏劑的透皮吸收速率J= 4. 11μg/ cm2,可以快速、有效的治療皰疹病毒感染癥，大大的減輕皰疹病毒感染癥患者的痛苦。
[0021] 本發明提供的抗皰疹病毒軟膏劑可以直接涂抹于病變部位，克服了Hsp90抑制劑 在體內溶解度小、不穩定和具有嚴重的腸毒性的缺陷，同時該軟膏劑載藥量和透皮率高，可 以快速、有效的治療皰疹病毒感染癥。
[0022] 總之，本發明提供的抗皰疹病毒軟膏劑，與現有技術相比具有如下優勢： 1) 本發明提供的抗皰疹病毒軟膏劑有效成分明確，毒副作用小，載藥量高，藥理藥效確 切，對皰疹病毒引起的感染癥具有顯著的治療效果； 2) 本發明提供的抗皰疹病毒軟膏劑克服了Hsp90抑制劑在體內溶解度小、不穩定和具 有嚴重的腸毒性的缺陷，而且經皮吸收率高，是一種理想的抗皰疹病毒制劑，有利于該抗皰 疹病毒軟膏劑的推廣和應用。
【附圖說明】
[0023] 圖1為AT-533體外滲透動力學曲線圖； 圖2為皰疹病毒皮膚感染度等級線性圖。
【具體實施方式】
[0024] 以下通過具體實施例進一步描述本發明，本發明不僅僅限于以下實施例。在本發 明的范圍內或者在不脫離本發明的內容、精神和范圍內，對本發明進行的變更、組合或替 換，對于本領域的技術人員來說是顯而易見的，且包含在本發明的范圍之內。
[0025] 實施例1、一種抗皰疹病毒軟霄劑 所述抗皰疹病毒軟膏劑包括以下組分及其重量百分比： SNX-2112 1%、油相基質10%、乳化劑5%、滲透促進劑2%、防腐劑0. 05%和水81. 95% ;所 述所述油相基質由凡士林、聚乙二醇400和丙二醇按體積比0. 5:1:2組成，所述滲透促進劑 由冰片和薄荷醇按重量比1:0. 8組成。
[0026] 制備方法： S1取油相基質加熱至75°C，加入Hsp90抑制劑和滲透促進劑，攪拌至完全溶解，得油相 液； S2將乳化劑加入水中加熱至75°C，攪拌至完全溶解，得水相液； S3將步驟S1得到的油相液加入步驟S2得到的水相液中混合，接著加入防腐劑，在1000rpm下攪拌50min，即得。
[0027] 實施例2、一種抗皰疹病毒軟霄劑 所述抗皰疹病毒軟膏劑包括以下組分及其重量百分比： AT-533 2%、油相基質30%、乳化劑12%、滲透促進劑4%、防腐劑0. 08和水51. 92% ;所述 油相基質由凡士林、聚乙二醇400和丙二醇按體積比0. 8:1:3組成，所述滲透促進劑由冰片 和薄荷醇按重量比1:0. 8組成。