一種含有活性成分鹽酸考尼伐坦的藥物組合物及其制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有活性成分鹽酸考尼伐坦的藥物組合 物及其制劑。
【背景技術】
[0002] 考尼伐坦是一種精氨酸血管加壓素（AVP)VIA和V2受體的非肽類雙重拮抗劑。治 療低鈉血癥的主要藥效學作用是腎臟集合管中AVP的V2受體拮抗作用，引起利水作用或自 由水的排除。臨床上主要用于正常血容量和/或高血容量性的低鈉血癥住院患者的治療。 最常見的不良反應（發生率> 10% )是注射部位反應，發熱，低血鉀癥，頭痛和直立性低血 壓。
[0003] 2005年12月，美國FDA批準考尼伐坦用于等容量性低鈉血癥，成為世界上首個應 用的AVP受體拮抗劑。2007年2月由FDA批準擴展為在高容量性低鈉血癥中使用。2008年 10月，FDA批準考尼伐坦用于正常血容量和/或高血容量性的低鈉血癥住院患者的治療，并 于2009年4月正式在美國上市。
[0004] 以考尼伐坦為原料的制劑為鹽酸考尼伐坦注射液，還未在中國上市，研究質量優 秀的鹽酸考尼伐坦注射液具有重要意義。
【發明內容】
[0005] 基于上述原因，申請人研究發現，得到一種新的藥物組合物，該藥物組合物中含有 鹽酸考尼伐坦、葡萄糖和pH調節劑，其中pH調節劑為一定濃度的乳酸或L-乳酸，并且L-乳 酸中DL-乳酸含量小于一定數值情況下，該藥物組合物制備成注射劑中，雜質5-羥甲基糠 醛含量小于〇. 02 %，單個最大雜質含量小于等于0. 5 %，總雜質含量小于等于1. 0 %，不溶 性微粒數量少。
[0006] 本發明所述符合一定質量標準的、一定濃度的L-乳酸既是pH調節劑，又是助溶 劑，同時也屬于鹽酸考尼伐坦輸液劑中的穩定劑。同理，本發明所述的乳酸是pH調節劑，又 是助溶劑，同時也屬于鹽酸考尼伐坦輸液劑中的穩定劑
[0007] 本發明通過下述方案實現的。
[0008] -種含有活性成分鹽酸考尼伐坦的藥物組合物，所述藥物組合物包括鹽酸考尼伐 坦、葡萄糖和pH調節劑。
[0009] 上述所述pH調節劑為乳酸或L-乳酸。
[0010] 其中L-乳酸中DL-乳酸的含量小于等于0. 20%。
[0011] 上述所述的含有活性成分鹽酸考尼伐坦的藥物組合物，其中pH調節劑為濃度 4% -6% (g/ml)的乳酸水溶液，或者pH調節劑為g/ml濃度4% -6% (g/ml)的L-乳酸水 溶液。
[0012] 上述所述的含有活性成分鹽酸考尼伐坦的藥物組合物，其中藥物組合物包括鹽酸 考尼伐坦20重量份，葡萄糖5000重量份，濃度為4% -6 % (g/ml)乳酸水溶液（乳酸為3. 2 重量份-4. 8重量份）；或者鹽酸考尼伐坦20重量份,葡萄糖5000重量份,濃度為4% -6% (g/ml)L-乳酸水溶液（L-乳酸為3. 2-4. 8重量份）。
[0013] 所述的含有活性成分鹽酸考尼伐坦的藥物組合物，藥物組合物制備成輸液劑。
[0014] 其中輸液劑的制備方法為：
[0015] 取濃度為4% -6 %的乳酸水溶液或L-乳酸水溶液，取鹽酸考尼伐坦加入至溶液 中，攪拌使鹽酸考尼伐坦在乳酸溶液混勻，加入溫度為70~90°C注射用水，加入葡萄糖，補 加注射用水至處方體積的50%，按總體積的50%加入0. 01%活性炭，攪拌15min;將藥液 經鈦棒及0. 65μm筒式折疊過濾器脫炭；濾液補加注射用水至全量，循環20~30min，檢查 藥液的pH值為3. 5-3. 6,經0. 45μm及0. 22μm筒式折疊過濾器精濾，灌裝，置121°C，滅菌 15min，燈檢合格后，貼簽，包裝，入庫。
[0016] 上述所述含有活性成分鹽酸考尼伐坦的藥物組合物在制備治療低鈉血癥藥物中 的應用。
[0017] 本發明下述試驗是在多次創造性試驗基礎上，針對本發明保護的技術方案進行的 結論性試驗。
[0018] 本發明所述鹽酸考尼伐坦含C32H26N402 ·HC1為99. 7 %，單個最大雜質含量為 0. 12 %，總雜質含量為0. 26 %;葡萄糖、pH調節劑均符合中國藥典2010年版質量要求，均購 自濰坊盛泰藥業有限公司。
[0019] 一、pH調節劑篩選試驗I
[0020] 試驗1組：鹽酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，枸櫞酸0. 4g;
[0021] 試驗2組：鹽酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，蘋果酸0. 4g;
[0022] 試驗3組：鹽酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，酒石酸0. 4g;
[0023] 試驗4組：鹽酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，醋酸0. 4g;
[0024] 試驗5組：鹽酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，磷酸0. 4g;
[0025] 試驗6組：鹽酸考尼伐坦2g，葡萄糖500g，乳酸0. 4g;
[0026] 制備方法：
[0027] 取不同酸，加水至8mL溶解完全得到酸溶液，取鹽酸考尼伐坦加入至溶液中，攪拌 使鹽酸考尼伐坦在酸溶液混勻，加入溫度為70~90°C注射用水，加入葡萄糖，補加注射用 水至5000mL，按總體積的50%加入0· 01 %活性炭，攪拌15min;將藥液經鈦棒及0· 65μm筒 式折疊過濾器脫炭；濾液補加注射用水至l〇〇〇〇mL，循環25min，經0. 45μηι及0. 22μηι筒式 折疊過濾器精濾，灌裝，置121°C，滅菌15min，燈檢合格后，貼簽，包裝，入庫，得到鹽酸考尼 伐坦輸液1〇〇瓶。
[0028] 【5-羥甲基糠醛檢測方法】
[0029] 照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。
[0030] 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，流動相為乙腈/水 =10/90 (V/V)，波長為 284nm，進樣 10μ1，流速 1.Oml/min，柱溫室溫。
[0031] 測定法取本品作為供試品溶液，精密量取1〇μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖； 另取5-羥甲基糠醛對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每lml中約含10μg 的溶液，作為對照品溶液，同法測定。供試品溶液色譜圖中如有與5-羥甲基糠醛保留時間 一致的色譜峰，其峰面積不得大于對照品溶液峰面積（0. 02% )。
[0032] 試驗結果：見表1 :
[0033] 表1不同制劑中5-羥甲基糠醛檢測結果比較
[0034]
[0035] 試驗小結：上述試驗結果表明，以酒石酸、磷酸為pH調節劑，制備成的考尼伐坦制 劑，5-羥甲基糠醛不符合要求，故應舍棄。
[0036] 二、pH調節劑篩選試驗II
[0037] 試驗方法：
[0038] 高溫試驗：取試驗一試驗1組、試驗2組、試驗4組、試驗6組樣品，60°C條件下，放 置10天，于第10天檢測最大單個雜質、總雜質含量，檢測5-羥甲基糠醛含量，檢測鹽酸考 尼伐坦含量，結果見表2。
[0039] 強光試驗：取試驗一試驗1組、試驗2組、試驗4組、試驗6組樣品，光照 4500Lx± 500Lx條件下，放置10天，于第10天檢測最大單個雜質、總雜質含量，檢測5-羥甲 基糠醛含量，檢測鹽酸考尼伐坦含量，結果見表3。
[0040] 檢測分析方法
[0041]【有關物質】
[0042] 精密量取本品適量，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml置100ml的容量 瓶中，用20%乙腈稀釋至刻度，作為對照溶液。照含量測定項下的方法測定，唯測定波長為 220nm。量取對照溶液50μ1注入液相色譜儀，調節儀器靈敏度，使主成分色譜峰高約為滿 量程的20%。再精密量取對照溶液和供試溶液各50μ1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖 至主峰保留時間的3~3. 5倍。供試品溶液中如顯雜質峰，除5-羥甲基糠醛外，單個雜質 峰面積不得大于對照溶液主峰面積的〇. 5(0. 5% )，各雜質峰面積之和不得大于對照溶液 的主峰面積（1. 0% )。
[0043]【含量測定】鹽酸考尼伐坦照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD) 測定。
[0044] 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，以乙腈/磷酸緩沖 液=45/55 (V/V)為流動相，檢測波長為273nm，進樣20μ1，流速1.Oml/min，柱溫30°C。【磷 酸緩沖液：取二水磷酸二氫鈉7. 8g和1. 2g十二烷基硫酸鈉加水溶解，加入4ml三乙胺定容 至1000ml，用磷酸調pH至2. 8】。
[0045] 測定法精密量取本品適量，用20%乙腈定量稀釋制成每1ml中約含10μg的溶 液，精密量取20μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取干燥至恒重的鹽酸考尼伐坦對照 品適量，精密稱定，同法配制成每lml中約含10μg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積 計算，即得。
[0046] 表2高溫條件下