包含trpa1拮抗劑的納米顆粒制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 優先權文件
[0002] 本專利申請要求印度臨時專利申請號2090/MUM/2013 (2013年6月20日提交）的 優先權，以引用的方式將其內容并入本文。
技術領域
[0003] 本發明涉及包含瞬時受體電位錨蛋白-1受體（"TRPA1"）拮抗劑的納米顆粒制 劑。具體而言，本發明涉及包含噻吩并嘧啶二酮衍生物（作為TRPA1拮抗劑）和表面穩定 劑的納米顆粒制劑、制備此類制劑的方法、以及該制劑對受試者中的呼吸疾患或疼痛進行 治療方面的用途。
【背景技術】
[0004] 與氣道炎癥相關的呼吸疾患包括許多嚴重的肺部疾病（包括哮喘和慢性阻塞性 肺病（"C0PD"））。哮喘患者的氣道被炎癥性白細胞浸潤，其中，嗜酸性粒細胞被認為是最 重要的組分。據認為，氣道神經元的炎癥敏化反應增加了鼻腔和咳嗽敏感性、提高刺激感、 并促進液體分泌、氣道狹窄和支氣管收縮。
[0005] 目前多種類別的藥物被用于呼吸疾患（如哮喘和C0PD)的治療和/或預防。此類 藥物的一些種類為白三烯受體拮抗劑、β2-腎上腺素激動劑、抗膽堿能藥和皮質類固醇。
[0006] 由傷害性刺激（noxious stimuli)引起的在氣道中TRPA1受體的激活被認為是氣 道中神經源性炎癥的機制之一，所述傷害性刺激包括低溫（通常而言低于約17°C )、刺激性 天然化合物（如芥末、肉桂和大蒜）、煙草煙霧、催淚瓦斯和環境刺激物。神經源性炎癥是慢 性氣道疾病（如coro和哮喘）的重要組成部分。因此，TRPA1拮抗劑被認為在治療慢性氣 道疾病（如coro和哮喘）中發揮作用。
[0007] 在感覺神經末梢也發現了 TRPA1受體，并且TRPA1受體的激活導致痛感。因此， TRPA1拮抗劑還被認為在治療疼痛中發揮作用。
[0008] PCT 申請公開號 TO 2011/043954、TO 2010/109334、TO2010/109328 和 TO 2010/141805對多種瞬時受體電位（"TRP"）受體調節劑進行了描述。
[0009] U. S.專利號5145684和7998507以及PCT申請公開號W0 2003/049718公開了納 米顆粒組合物。
[0010] 存在對新型的、改良的TRPA1拮抗劑制劑以及制備和使用此類制劑的方法的需 求。
【發明內容】
[0011] 本發明涉及包含TRPA1拮抗劑的納米顆粒制劑。
[0012] 共同受讓（co-assigned)的 PCT[0013] 尤其是，該'334申請公開了具有以下結構式的化合物N-{4-[2, 4-二氟-3-(三 氟甲基）苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2-(1，3-二甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-5-基）乙酰胺（以下稱為"化合物I"）、或其藥學上可接受的鹽、或其它衍 生物：
[0015] 化合物I的所有立體異構體（包括對映體和非對映體）均分別在考慮之列。
[0016] 在一個實施方式中，本發明涉及包含化合物I或其鹽、以及表面穩定劑的納米顆 粒制劑，所述制劑的有效平均粒徑的范圍為約20nm至約lOOOnm。
[0017] 優選化合物I的鹽包括鈉鹽或鉀鹽。
[0018] 在本文考慮之列的表面穩定劑包括聚合物和表面活性劑。在本發明的上下文 中，表面活性劑包括但不限于泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨醇酯（稱為Polysorbate"或 、聚乙氧基化蓖麻油（稱為Crem〇ph〇r)、單硬脂酸甘油酯、磷脂、苯扎氯銨、三乙醇 胺、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素 E TPGS、大豆卵磷脂等；而聚合物包括但不限于聚乙 烯吡咯烷酮、共聚維酮（copovidone)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚 乙二醇、天然樹膠等。
[0019] 在一個實施方式中，本發明涉及包含化合物I或其鹽、以及表面穩定劑的納米顆 粒制劑，該表面穩定劑選自聚合物或表面活性劑，所述制劑的有效平均粒徑的范圍為約 20nm 至約 lOOOnrn。
[0020] 在上述實施方式的一個方面中，表面穩定劑為聚合物，該聚合物選自如下聚合物 中的一種或多種：聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、聚乙二醇和天然樹膠。
[0021] 化合物I或其藥學上可接受的鹽與聚合物的重量比的范圍為約1:0. 1至約1:100、 或約1:0. 5至約1:50。
[0022] 在上述實施方式的另一方面中，表面穩定劑為表面活性劑，該表面活性劑選自如 下表面活性劑中的一種或多種：泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、單 硬脂酸甘油酯、磷脂、苯扎氯銨、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素 E TPGS和大 豆卵磷脂。
[0023] 化合物I或其藥學上可接受的鹽與表面活性劑的重量比的范圍為約1:0. 1至約 1:100、或約 1:0. 5 至約 1:50。
[0024] 在一個實施方式中，本發明涉及包含化合物I或其鹽的顆粒、以及表面穩定劑的 納米顆粒制劑，該表面穩定劑選自聚合物和/或表面活性劑，所述制劑的有效平均粒徑的 范圍為約30nm至約800nm。
[0025] 在上述實施方式的一個方面中，有效平均粒徑的范圍為約50nm至約600nm。
[0026] 在上述實施方式的一個方面中，化合物I處于鉀鹽的形式。
[0027] 在這一實施方式的另一方面中，本發明的納米顆粒制劑的Di。值的范圍為約10nm 至約300nm、或優選約20nm至約200nm。在這一實施方式的另一方面中，本發明的納米顆粒 制劑的Ds。值的范圍為約50nm至約lOOOnm、或優選約70nm至約800nm〇
[0028] 在這一實施方式的又一方面中，有效平均粒徑的范圍為約70nm至約500nm。
[0029] 在這一實施方式的又一方面中，有效平均粒徑的范圍為約100nm至約400nm。
[0030] 在這一實施方式進一步的方面中，聚合物選自如下聚合物中的一種或多種：聚乙 烯吡咯烷酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和天然 樹膠。化合物I或其藥學上可接受的鹽與聚合物的重量比的范圍為約1:0. 1至約1:50、或 約1:1至約1:10。
[0031] 在這一實施方式的更進一步的方面中，表面活性劑選自如下表面活性劑中的一種 或多種：泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、磷脂、苯 扎氯銨、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素 E TPGS和大豆卵磷脂。化合物I或 其藥學上可接受的鹽與表面活性劑的重量比的范圍為約1:0. 05至約1:50、或約1:0. 5至約 1:10〇
[0032] 在一個實施方式中，本發明涉及包含化合物I的鉀鹽、共聚維酮、十二烷基硫酸鈉 或聚乙二醇、以及泊洛沙姆的納米顆粒制劑，所述制劑的有效平均粒徑的范圍為約70nm至 約 500nm。
[0033] 在這一實施方式的一個方面中，有效平均粒徑的范圍為約100nm至約400nm。
[0034] 在另一實施方式中，本發明涉及包含化合物I的鉀鹽、共聚維酮、十二烷基硫酸鈉 或聚乙二醇、以及泊洛沙姆的納米顆粒制劑，化合物I的鉀鹽、共聚維酮、十二烷基硫酸鈉 或聚乙二醇、以及泊洛沙姆的重量比的范圍為約1:4:0. 5:1，所述制劑的有效平均粒徑的范 圍為約70nm至約500nm。
[0035] 在這一實施方式的一個方面中，有效平均粒徑的范圍為約100nm至約400nm。
[0036] 可將本發明的納米顆粒制劑轉化成合適的藥物組合物，該藥物組合物包括但不限 于分散劑、凝膠劑、氣霧劑、膏劑、霜劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、膜劑、貼劑、片劑、膠囊劑、散劑、 顆粒劑、干糖漿劑、糖漿劑和胃腸外制劑（如靜脈內注射劑、動脈內注射劑、肌內注射劑、關 節內注射劑和皮下注射劑）。
[0037] 在優選的實施方式中，本發明的納米顆粒制劑處于分散劑、液態混懸劑、半固態混 懸劑或散劑的形式。
[0038] 在一個實施方式中，本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含本發明的納米顆 粒制劑和藥學上可接受的賦形劑。
[0039] 在一個實施方式中，本發明還涉及包含納米顆粒制劑和藥學上可接受的賦形劑的 藥物組合物，該納米顆粒制劑包含化合物I或其鹽的顆粒、以及表面穩定劑，所述制劑的有 效平均粒徑的范圍為約20nm至約lOOOnrn。
[0040] 本發明的納米顆粒制劑能夠以其本身給予、或者可將其進一步轉化成合適的藥 物組合物（例如，易于給予的固態制劑、液態制劑或半固態制劑）而給予。納米顆粒制劑 或其藥物組合物可通過合適的途徑給予，該途徑包括但不限于口服途徑、肺部途徑、直腸 途徑、眼部途徑、胃腸外途徑、陰道內途徑、局部（local)途徑、口腔途徑、鼻部途徑或外用 (topical)途徑。優選的是，本發明的納米顆粒制劑或其藥物組合物適用于口服給予。
[0041] 在一個實施方式中，本發明涉及包含本發明的納米顆粒制劑和藥學上可接受的賦 形劑的藥物組合物，其中，該組合物是適用于口服給予的速釋組合物。
[0042] 在一個實施方式中，本發明涉及包含本發明的納米顆粒制劑和藥學上可接受的賦 形劑的藥物組合物，其中，該組合物是適用于口服給予的延長釋放（extended release)組 合物或延遲釋放（delayed release)組合物。
[0043] 在一個實施方式中，本發明涉及用于制備包含化合物I或其鹽、以及表面穩定劑 的納米顆粒制劑的方法，該方法包括以下步驟：
[0044] (a)將化合物I或其鹽與表面穩定劑混合以形成混合物；以及
[0045] (b)減小混合物的粒徑。
[0046] 在又一實施方式中，本發明涉及用于制備包含化合物I或其鹽、以及表面