一種中空管狀的可生物降解型給藥系統及其制備方法

            文檔序號:9533861閱讀:400來源:國知局
            一種中空管狀的可生物降解型給藥系統及其制備方法
            【技術領域】
            [0001]本發明涉及化學、醫用生物材料以及生物醫藥學領域,具體地說是一種中空管狀的可生物降解型給藥系統及其制備方法。
            【背景技術】
            [0002]藥物控制釋放有利于提高藥物療效、降低毒副作用,可減輕病人多次用藥的痛苦,對于提高臨床用藥水平來說具有重大意義,是近年來國際范圍內研究的最熱門的領域之一。長期以來,基于高分子材料的藥物載體一直是藥物控制釋放領域中研究最為活躍的一個體系。以高分子作為藥物載體的釋放體系最早出現在20世紀80年代,Segal等以硅橡膠作為載體材料,將黃體酮裝在硅橡膠微囊中用于計劃生育研究。研究結果表明,藥物在較長時間內緩慢釋放,治療效果令人滿意。但問題是人們發現有機硅材料在長期的使用后會誘發癌變,因而對這類材料的安全性提出了異議。同時,因其非降解特性,硅橡膠在體內不能降解為小分子化合物并被機體吸收或代謝,放置有效期滿后需要二次手術取出。但是由于取出手術要比植入手術困難的多,不但增加了使用成本、給使用者帶來不必要的痛苦,而且難于保證所有使用者均能按期取出。
            [0003]為了克服上述缺點,科研人員一直致力于研究可生物降解高分子材料,并期望以此作為藥物載體材料,消除二次手術所帶來的的不便。20世紀70年代初期,Yolles等率先將聚乳酸用作藥物的長效緩釋制劑載體,由此開始了生物降解型高分子藥物釋放體系的研究。可生物降解聚合物具有良好的生物降解性以及優異的生物相容性,能夠在體內降解為小分子化合物并被機體代謝、吸收或排泄,在用于植入型醫療裝置、藥物緩控釋體系以及組織工程支架等臨床應用時,無須二次手術,可減輕病人痛苦,簡化手術程序,具有提高治療效果、延長病人生命并提高病人生存質量等作用。因此,可生物降解聚合物在生物醫藥領域獲得了越來越廣泛的應用,并且有力地推進了生物醫藥和臨床醫學的發展。
            [0004]我們在前期研究階段發現,以硅橡膠為藥物載體的皮下埋植避孕劑在藥物剩余30?40%時,剩余藥物不再繼續釋放而滯留在硅橡膠管內。剩余藥物可隨取出手術一并脫離人體,并不會對人體產生太大的副作用。但是,以可生物降解聚合物管材為藥物載體時,剩余藥物會隨著載體材料的降解而發生“爆釋”效應,距離藥物恒速控制釋放還有很大的差距,同時給使用者帶來極大的副作用甚至生命危險,阻礙或限制了可生物降解聚合物在恒速藥物緩控釋領域的應用。
            [0005]中國實用新型專利(專利號:201120432688.2)提供一種可控性可降解藥物緩釋層支架,在支架本體表面結合固定有治療作用的藥物膜層,藥物膜層中的活性成分是治療有效劑量的神經酰胺藥物。支架本體上攜帶的藥物可直接接觸腫瘤組織,再配合全身用紫杉醇類抗微管細胞毒性藥物化療,可明顯抑制腫瘤的生長,促進腫瘤細胞凋亡,降低管腔的再狹窄率。其不足之處在于,支架本身并不含有藥物,其功能僅局限為對藥物膜層的機械支持。此外,盡管支架本身可自行降解,但是藥物膜層中的聚合物,如:一種或兩種以及兩種以上的聚乙烯醋酸乙烯共聚物、硅橡膠、聚苯乙烯-異丁烯共聚物、聚丙烯酸酯及其衍生物在體內是不可降解的,在藥物釋放完畢后仍后殘留于人體。
            [0006]中國發明專利申請(公開號:CN102743328A),提供一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統及其制備方法,在緩控釋管材的內側通過模芯制備管狀藥芯,藥芯壓合于緩控釋管材內壁。其不足之處在于,藥物的釋放速率僅通過外層釋放管材的降解速率進行調控,難以實現藥物的恒速釋放;此外,藥芯內部的藥物難以與體液接觸而蓄積在載體材料內部,一旦材料發生形變或性能崩潰,極易發生藥物“爆釋”效應。

            【發明內容】

            [0007]針對現有技術中存在的上述技術問題,本發明的目的在于提供一種中空管狀的可生物降解型給藥系統及其制備方法,能夠有效消除因聚合物管狀載體降解所產生的藥物“爆釋”效應,并且能夠通過控制內外層可生物降解聚合物的降解速率,實現給藥系統的恒速釋放藥物。
            [0008]為了解決上述技術問題,本發明的技術方案是:
            [0009]一種中空管狀的可生物降解型給藥系統,該系統為管壁含藥物的雙層可生物降解聚合物管:所述聚合物管內層的基材為藥學上可接受的第一種可生物降解聚合材料,所述聚合物管內層含有分散在所述第一種可生物降解聚合材料中藥學上有效量的可皮下給藥或子宮內給藥的藥物;所述聚合物管外層的基材為藥學上可接受的第二種可生物降解聚合材料,所述聚合物管外層含有分散在所述第二種可生物降解聚合材料中藥學上有效量的可皮下給藥或子宮內給藥的藥物。
            [0010]所述的中空管狀的可生物降解型給藥系統,可生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯及其衍生物、己內酯及其衍生物、對二氧環已酮、丙交酯、乙交酯的任意聚合物之一,所述的聚合物為線型、星型或交聯型聚合物;所述第一種可生物降解聚合材料和所述第二種可生物降解聚合材料是相同的或不同的。
            [0011]所述的中空管狀的可生物降解型給藥系統,藥物為抗生育類藥物,或是抗腫瘤類藥物,或是抗老年癡呆類藥物,或是抗精神分裂類藥物。
            [0012]所述的中空管狀的可生物降解型給藥系統,第一種可生物降解聚合物管或第二種可生物降解聚合物管中含小分子藥物,其作用為消炎鎮痛及優先透過聚合物材料形成通道,以提高所述藥物的透過率。
            [0013]所述的中空管狀的可生物降解型給藥系統,雙層可生物降解聚合物管的壁厚及長度可隨意調節,載藥量隨之可控。
            [0014]所述的中空管狀的可生物降解型給藥系統,第一種可生物降解聚合物管和第二種可生物降解聚合物管與體液充分接觸且其降解速率可控可調,進而實現恒速的給藥速率。
            [0015]所述的中空管狀的可生物降解型給藥系統的制備方法,聚合物管內層采用擠出、注塑、模壓或以模內一步本體聚合成型的方式加工成型,所述聚合物管外層通過物理或化學的結合方式載于聚合物內層上。
            [0016]所述的中空管狀的可生物降解型給藥系統的制備方法,物理結合方式包括共擠出方式、單臺擠出機以包覆擠出的方式或模壓方式,化學結合方式為化學鍵合方式。
            [0017]本發明的優點及有益效果是:
            [0018]1、本發明的中空管狀的可生物降解型給藥系統,可有效消除因管狀載體的降解所產生的藥物“爆釋”效應。
            [0019]2、本發明的中空管狀的可生物降解型給藥系統,可通過調節內外層可生物降解聚合物的降解速率實現藥物的恒速釋放。
            [0020]3、本發明的中空管狀的可生物降解型給藥系統的載藥量可根據臨床需要,通過調整系統內外層的壁厚和長度進行調節。
            [0021]4、本發明的中空管狀的可生物降解型給藥系統不受尺寸限制,可通過常規手段植入人體內,臨床應用范圍廣。
            [0022]5、本發明的中空管狀的可生物降解型給藥系統,采用生物相容性良好的可生物降解高分子制備,植入體內后可避免或消除炎癥等副作用的發生,能夠滿足生物醫藥的要求,且可被機體吸收或排泄,無需二次手術取出。
            [0023]6、本發明的中空管狀的可生物降解型給藥系統的降解速率可調,可滿足不同醫藥需求的臨床應用。
            [0024]7、本發明的中空管狀的可生物降解型給藥系統,其機械性能可以通過調節聚合物結構或組成進行調控。
            [0025]8、本發明可直接制備交聯型可生物降解聚合物含藥管材,克服了交聯聚合物加難以加工成型的問題。
            [0026]9、本發明操作方法簡單,無需對可生物降解醫用高分子進行提純處理,避免了有機溶劑的引入。
            [0027]10、本發明在制備過程中不加入其它溶劑及添加劑、安全可靠。
            【附圖說明】
            [0028]圖1(a)-圖1(b)為本發明中空管狀可生物降解型給藥系統的結構示意圖。其中,圖1(a)為立體圖;圖1(b)為圖1(a)中的A-A截面圖。
            [0029]圖1中,1:中空管狀可生物降解型給藥系統;2:內層;3:外層;4:藥物。
            [0030]圖2是外層為含黃體酮的交聯聚三亞甲基碳酸酯,內層為含黃體酮的交聯聚(2,2- 二甲基-三亞甲基碳酸酯)的雙層中空管狀可生物降解型給藥系統的黃體酮釋放曲線。
            【具體實施方式】
            [0031]如圖1 (a)_圖1 (b)所示,本發明中空管狀可生物降解型給藥系統1主要包括內層
            2、外層3、藥物4等。其中,內層2、外層3中均分布有藥物4。本發明中空管狀可生物降解型給藥系統1的內層2、外層3為可生物降解聚合物管材,內層2、外層3可以同時降解和緩釋藥物,釋藥量均勻不發生變化。
            [0032]在本發明的【具體實施方式】中,將藥學上有效量的可皮下給藥或子宮內給藥的藥物均勻分散在第一種可生物降解聚合材料管材上,形成中空管狀的可生物降解型給藥系統的內層(一般情況下,其外徑0.2?6.0_、壁厚0.05?2.5mm);在所述給藥系統內層的外表面結合固定含均勻分散在其中的藥學上有效量的可皮下給藥或子宮內給藥的藥物的第二種可生物降解聚合物管材,形成中空管狀的可生物降解型給藥系統的外層(一般情況下,其外徑0.3?10.0mm、壁厚0.05?2.0mm)。從而,中空管狀的可生物降解型給藥系統的外層和中空管狀的可生物降解型給藥系統的內層牢固結合,構成本發明中空管狀可生物降解型給藥系統。
            [0033]所述可生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯及其衍生物、己內酯及其衍生物、對二氧環已酮、丙交酯、乙交酯的任意聚合物之一,所述的聚合物為線型、星型或交聯型聚合物,所述第一種可生物降解聚合材料和所述第二種可生物降解聚合材料可以是相同的或不同的。所述藥物是抗生育類藥物,或是抗腫瘤類藥物,或是抗老年癡呆類藥物,或是抗精神分裂類藥物。所述第一種可生物降解聚合物管或第二種可生物降解聚合物管中含小分子藥物,其作用為消炎鎮痛及優先透過聚合物材料形成通道,提高所述藥物的透過率。所述的小分子藥物的加入量占可生物降解聚合物和其他藥物混合總質量的1?10%,小分子藥物可以為:2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸、對乙酰氨基
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