一種燈銀腦通藥物組合物及其制備方法、制劑與應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種燈銀腦通藥物組合物及其制備方法、制 劑與應用。
【背景技術】
[0002] 缺血性腦血管病是現代社會致死、致殘的最主要疾病之一。在中國，因高同型半胱 氨酸血癥基因為主，成為了缺血性腦血管疾病的高發區。缺血性腦血管病是由于腦部供血 障礙引起腦組織相應區域缺血、低氧造成腦組織破壞所出現的一系列生化代謝失常、生理 功能喪失、病例形態軟化改變等疾病，是一種在腦組織上多層次、多方面損害的疾病。其中 腦組織缺血性引起的腦組織梗塞、血管性癡呆、缺血區血流再通導致的腦再灌注損傷是較 為常見的腦缺血性疾病。
[0003] 美國超過180個用于治療中風的神經保護藥物的臨床試驗全部失敗了。tPA溶栓 治療仍是目前唯一被FDA批準用于治療急性缺血性腦中風的藥物。1000個新的候選神經 保護藥物等待臨床試驗。腦中風不僅是大腦中樞神經系統疾病，而且也是全身系統性疾病， 腦中風后存在許多動態變化和進展的病理生理機制和相互作用機制；腦中風的病理轉歸包 括腦組織損傷和相拮抗的內源性的神經保護或者恢復機制，單個化合物的多靶點或者多個 化合物的聯合應用是必要的，從而有可能獲得最佳療效，治療靶點不應僅僅局限于抵抗損 傷的因素，而且更應該著眼于內源性的神經保護機制和長期的恢復過程。
[0004] 神經血管單元（Neurovascular unit，NVU)是美國國立神經病學與卒中研究所 (NINDS)提出的一個中風治療的概念模型，是神經系統的結構和功能單位，由神經元、血腦 屏障（Blood Brain Barrier，BBB)、小膠質細胞（microglia)以及維持腦組織完整性的細 胞外基質構成，BBB的組分包括星形膠質細胞、血管內皮細胞、周圍細胞（pericyte)和基底 膜。腦缺血損傷與神經元、小膠質細胞和微血管關系密切。
[0005] 燈蓋花[j￡ri供AreKiscajOiAs·(Vawi.」Hand.-Mazz.]藥材首載于《漬南本草》， 目前已收載在《中國藥典》2015年版，云南民間常用于治療跌打損傷、風濕疼痛、牙痛、胃痛、 感冒等。二十世紀70年代經臨床驗證治療腦血栓形成、腦栓塞、多發性神經炎，慢性蛛網膜 炎等腦血管意外所致癱瘓癥具有較好療效。經過長期的臨床研究，確定了治療心腦血管疾 病的主要活性成分為燈盞花素（Breviscapine)。1980年云南省藥物研究所張人偉和上海 醫藥工業研究院段士道認為，燈盞花素主要含燈盞花甲素（Apigenin-7-O-glucuronside) 和燈盞花乙素（Scutellarin，又名野黃芩苷，分子式C21H1S012，分子量：462. 37)，以燈盞花乙 素為主。目前，《中國藥典》2015年版規定供口服燈盞花素中燈盞花乙素含量不得低于90. 0% (HPLC測定)，供注射用的燈盞花素中燈盞花乙素含量不得低于98. 0%( HPLC測定)。燈盞花乙 素在神經保護方面的機制為能改善能量代謝，清楚自由基，抑制細胞內Ca2+超載、興奮性 氨基酸毒性、炎癥反應、調節腦內血管活性物質的產生，抑制神經元凋亡等(顏娟、鄭茂東， 燈盞花素神經保護作用及其機制研究進展，神經藥理學報，2014,4 (3):31-38)。燈盞花乙 素在血管內的作用表現在抗凝血作用，特別是通過影響PF3和凝血因子V而實現，并能顯著 提高纖溶活性(王影、楊祥良、劉宏等，燈盞花素抗凝血作用研究，中藥材，26 (9) 656-658)。
燈盞花乙素結構式 銀杏葉（知·〇 L.)藥材標準收載在《中國藥典》2015年版。銀杏內酯B為 天然的最強血小板活化因子（PAF)受體拮抗劑，是從銀杏葉中提取的一種二萜內酯。動物 實驗表明，在腦缺血再灌注0. 5、1. 0、2. Ohr后均可顯著減少腦水腫與梗死體積，增加腦血 流，改善神經功能評分，其機制可能是通過抑制細胞內鈣超載，下調iNOS，細胞間粘附分子 (ICAM-1)及間質金屬蛋白酶（MMP-9)的表達，保護血腦屏障，通過增強組織中自由基清除能 力，抑制脂質過氧化反應，增加 Na+-K+-ATP酶的釋放，從而減輕腦損傷，最佳治療時間窗可 持續到缺血4hr以后，有益于臨床應用（林紅軍、方偉蓉、李運曼，缺血腦卒中治療時間窗的 創新藥物研究進展，藥學與臨床研究，2014,22 (2):134-139)。
[0007] 銀杏內酯B結構式 三七（jOaftax (Burk. F. H. Chen))藥材標準收載在《中國藥典》2015年版。 現在藥理學研究顯示，三七具有延緩衰老與抗氧化、改善腦循環和對抗腦缺血的作用，其主 要有效成分為三七總皂苷。三七總皂苷中以人參皂苷Rgl和人參皂苷Rbl含量最高。人參 皂苷Rbl可顯著降低乳酸脫氫酶含量，清除氧自由基；人參皂苷Rgl可阻礙脂質過氧化反 應，抑制過氧化物產生，從而抑制炎癥反應。人參皂苷Rgl和Rbl具有不用的作用靶點，在 缺血性腦卒中藥物中發揮協同神經保護作用（宋志斌、張丹參，人參皂苷和三七皂苷五種成 分神經保護作用的均勻設計一一高通量篩選研究，神經藥理學報，2011，1 (3) :7-15)。
現有技術公開了燈盞花20~50%、滿山香25~50%、銀杏葉25~55%、三七提取物5~ 30%的復方中藥口服制劑。
[0009] 上述現有技術存在以下缺點：①燈盞花乙素、銀杏內酯B和人參皂苷Rgl、人參皂 苷Rbl單獨使用，不能有效對抗缺血腦血管這類復雜多機制多靶點的疾病，所以療效不佳； ②藥品成分純度不高，不能制成化學成分明確的制劑，特別是無法制成化學成分明確且純 度很高的注射劑，產品質量和安全性均無法保障；③雖然有含有上述成分的復方制劑，但為 口服，而燈盞花乙素、銀杏內酯B和人參皂苷Rgl、人參皂苷Rbl 口服生物利用度均很低，不 能快速充分發揮藥效。因此，開發一種能解決上述技術問題的藥物是非常必要的。
【發明內容】
[0010] 發明的目的在于提供一種燈銀腦通藥物組合物；第二目的在于提供所述的燈銀腦 通藥物組合物的制備方法；第三目的在于提供所述的燈銀腦通藥物組合物的制劑；第四目 的在于提供所述的燈銀腦通藥物組合物的應用。
[0011] 本發明的第一目的是這樣實現的，所述的燈銀腦通藥物組合物由質量份的燈盞花 乙素2~60份、銀杏內酯B 1~20份、人參皂苷Rgl 5~80份、人參皂苷Rbl 5~80份組成。
[0012] 本發明的第二目的是這樣實現的，包括前處理、配制、后處理步驟，具體包括： A、 前處理： 1) 將配方配比的銀杏內酯B中加入質量體積比1 :10~100的助溶劑溶解得到溶液a ; 2) 將配方配比的銀杏內酯B重量比1 :30~200的增溶劑中加入增溶劑質量體積比1 : 2~5的水溶解得到溶液b ; 3) 將溶液a滴加到溶液b中，并于20~80°C下恒溫攪拌l~6h至無助溶劑殘留得到溶液 c ； 4) 將配方配比的燈盞花乙素摩爾比1 :0. 95~1. 05的堿中加入堿質量體積比1:50~500 的水溶解得到溶液d，再將配方配比的燈盞花乙素加入到溶液d中，調整pH值為6. 5~7. 2得 到溶液e ; B、 配制：將溶液c和溶液e混合得到溶液f，再將配方配比的人參皂苷Rgl和人參皂苷 Rbl加入到溶液f中，加入質量體積百分比的0. 00~0. 05%的穩定劑攪拌溶解得到目標物溶 液g ; C、 后處理：將目標物溶液g中和0. 01~0. 05%的活性炭，經攪拌、過濾、灌裝、冷凍干燥得 到目標物。
[0013] 本發明的第三目的是這樣實現的，所述的燈銀腦通藥物組合物中加入藥學上可接 受的輔料制備得到的凍干粉針劑。
[0014] 本發明的第四目的是這樣實現的，所述的燈銀腦通藥物組合物在制備預防/治療 缺血性心腦血管疾病藥物中的應用。
[0015] 本發明優點和有益效果：①藥效強，可有效減輕缺血性腦血管疾病的病理變化和 行為障礙，藥效明顯好于臨床用藥；②起效快，由于制備成注射劑，活性物質能有