一種組合物及其在抗鼻炎藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 鼻炎為臨床常見病和多發病，鼻炎的發生主要與過敏反應有關，屬于免疫性炎癥 的范疇。目前，治療鼻炎主要采用特非那丁等抗組胺藥物或曲尼司特、酮替芬等抗過敏藥 物，這些藥物對鼻炎的慢性化和反復發作療效較差或無效。因此，成分明確、質量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治療藥物方面，具有潛在的價值。
[0003] 從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發明涉及的化合物 I 是一個2010年發表（Meng Shao et al.，2010. Psiguadials A and B,Two Novel Meroterpenoids with Unusual Skeletons from the Leaves of Psidium guajava. Organic Letters 12(2010)5040 - 5043)的化合物，我們對化合物 I 進行 了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物 IV制備了組合物，并對該組合物抗鼻炎活性進行了評價，其具有抗鼻炎活性。
【發明內容】
[0005] 本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為55%和45%。
[0006]
[0007] 本發明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0008] 藥效學實驗表明，本發明的組合物具有較好的抗鼻炎作用。本發明的藥學上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 組合物l〇mg/kg 口服給藥，對抗原（卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴嚏 反應及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制備治療鼻炎的藥物。
[0010] 以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0011] 實施例1化合物Psiguadial A的制備
[0012] 化合物Psiguadial A (I)的制備方法參照Meng Shao等人發表的文獻（Meng Shao et al. , 2010. Psiguadials A and B, Two Novel Meroterpenoids with Unusual Skeletons from the Leaves of Psidium guajava. Organic Letters 12(2010)5040 - 5043)的方法。
[0014] 實施例2 Psiguadial A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0015] 將化合物I (474mg，1. OOmmol)溶于20mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 16g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.0 Ommol)和12mL的50 %氫氧化鈉溶液。混合物在35攝 氏度攪拌8h。8h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0. 5， v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（502mg，73% )。
[0016] 4 NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 10. 44 (s，2H)，7. 24 (s，2H)，7. 20 (d，J = 10. 0Hz，3H)，4 .31 (s, 4H), 3. 89 (s, 1H), 3. 74 (s, 4H), 2. 30 (s, 1H), 2. 12 (s, 1H), 2. 02 (s, 1H), 1. 92 (s, 1H), 1 .79 (s, 1H), 1. 73 (s, 1H), L 51 (d, J = 19. 8Hz, 3H), 0. 99 (s, 3H), 0. 95 (d, J = 4. 7Hz, 7H), 0. 8 5 (s, 3H), 0. 53 (s, 1H), 0. 43 (s, 1H).
[0017] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 69 (s)，170. 54 (s)，165. 42 (s)，163. 38 (s)，142. 7 2 (s), 129. 71 (s), 127. 96 (s), 127. 08 (s), 118. 00 (s), 116. 82 (s), 114. 82 (s), 72. 73 (s), 40. 19 (s), 34. 75 (s), 34. 32 (s), 31. 75 (s), 30. 93 (s), 28. 09 (s), 26. 43 (s), 24. 48 (s), 23. 74 (s) ,21. 18 (s), 20. 77 (s), 19. 99 (s), 14. 39 (s).
[0018] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C34H41Br205：689. 1300 ；found 689. 1303.
[0019]
[0020] 實施例3 Psiguadial A的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)的合成 [0021 ] 將化合物II (344mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（168mg，1.0mmol)和吡略燒（2840mg，40mmol)，混合物加熱回流 6h。反應結束后將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗 品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 5, v/v)，收集黃色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（223. 8mg，67% )。
[0022] NMR (500MHz, DMS〇-d6) δ 10. 43 (s, 2Η) , 7. 2 1 (s, 2Η) , 7. 15 (d, J = 10. 0Hz, 3Η)，3· 99 (d, J = 19. 6Ηζ, 5Η), 2· 57 (s, 4Η), 2· 43 (s, 8Η), 2· 21 (s, 1Η), 1· 95 (s, 1Η), 1. 85 (d, J = 7. 5Hz, 2Η), 1. 78 (s, 1Η), 1. 62 (d, J = 12. 9Hz, 9H), 1. 39 (s, 2H), 1. 37 (s, 1H), 1. 25 (s, 1H), 0. 93 (s, 3H), 0. 90 (s, 6H), 0. 83 (s, 3H), 0. 46 (s, 1H), 0. 21 (s, 1H).
[0023] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 52 (s)，170. 23 (s)，164. 97 (s)，163. 14 (s)，142. 3 8(s), 129. 22 (s), 127. 70 (s), 126. 72 (s), 117. 54 (s), 116. 59 (s), 114. 44(s), 69. 04(s), 54. 36 (d, J = 16. 6Hz), 39. 83 (s), 34. 29 (s), 34. 09 (s), 30. 56 (s), 27. 62 (s), 26. 19 (s), 24. 93 ( s), 24. 03(s), 23. 47(s), 20. 81(s), 20. 41 (s), 19. 54(s), 14. 11 (s).
[0024] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C42H57N205:669. 4267 ;found:669. 4261。
[0025]
[0026] 實施例4 Psiguadial A的0-(嗎啉基）乙基衍生物（IV)的合成
[0027] 將化合物II (344mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當中，向其中加入