將化合物II (209mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，鵬化鉀（84mg，0. 5mmol)和哌啶（852mg，lOmmol)，混合物加熱回流 10h。 反應結束后將反應液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物 粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0. 5, v/v)，收集黃色 集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物IV的黃色粉末（116. 3mg，55% )。
[0031] NMR (500MHz, Chloroform-dl) δ6. 44(d, J = 95. 3Hz, 1H),6. 31(s, 1H), 5. 73 (s, 1H), 4. 20 (s, 2H), 3. 74 (s, 1H), 3. 01 (s, 2H), 2. 39 (s, 4H), 2. 07 (s, 1H), L 96 (s, 1H), 1. 86 (s, 1H), 1. 60 (s, 1H), 1. 44 (s, 4H), 1. 33 (d, J = 15. 0Hz, 5H), 1. 00 (s, 6H), 0. 91 (s, 6H).
[0032] 13C NMR(125MHz, DMS〇-d6) δ 188. 16 (s), 183. 79 (s), 154. 48 (s), 147. 63 (s), 140. 27 (s), 136. 51 (s), 134. 79 (s), 131. 33 (s), 128. 47 (s), 118. 88(s), 69. 31 (s), 54. 6 9(d,J = 16.2Hz) ,45.56 (s), 37.61 (s), 33.62 (s), 26.21 (s), 25.21 (s), 24.65 (d,J = 19. 1Hz), 23. 50 (d, J = 17. 2Hz), 23. 23 (s), 22. 68 (s).
[0033] HRMS (ESI) :m/z[M+H]+calcd for C27H3SN03:424. 28 5 2 ;found:424. 2856。
[0034]
[0035] 實施例5組合物抗炎藥效學研究
[0036] 試驗材料
[0037] 1.昆明（KM)種小鼠：雄性，6周，18. 5-22. 5g，由江蘇省實驗動物中心提供。
[0038] 2.大鼠（Wistar):雄性，體質量140~160g，由江蘇省實驗動物中心提供。
[0039] 3.組合物的制備：將研磨之后過200目網的15mg化合物III的粉末和研磨之后 過200目網的85mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到100mg 組合物，使用時用水溶解這l〇〇mg的組合物即得到組合物的溶液。
[0040] 試驗方法
[0041] 1.灌胃組合物對小鼠耳部炎癥的作用：取體質量18. 5~22. 5g健康雄性小鼠50 只，隨機分成5組，每組10只。分組為：組合物2. 5mg · kg \化合物III 2. 5mg · kg \化合 物IV 2. 5mg · kg \阿司匹林組（200mg · kg 4、空白對照組（生理鹽水）。各組分別灌胃給 藥，連續7d，第七天灌胃后lh，3組小鼠均在小鼠右耳前、后面均勻涂二甲苯0.02mL，制備耳 廓炎癥模型。lh后后頸脫臼處死小鼠，沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑8_打孔器分別在兩耳 的同一部位打下圓耳片，稱重精確到0.0 OOlg。立即用電子天平分別稱質量，以左右兩耳質 量差作為腫脹度，并計算其腫脹度。
[0042] 腫脹度=右耳片重一左耳片重
[0043] 2.灌胃組合物對大鼠瓊脂性足腫脹的作用：取體質量140~160g健康雄性 Wistar大鼠40只，隨機分成5組。組合物2. 5mg，kg \化合物III 2. 5mg，kg \化合物IV 2. 5mg *kg \阿司匹林組（200mg *kg 4、空白對照組（生理鹽水）。分別灌胃給藥，連續7d， 第七天灌胃后lh，大鼠的右后足跎皮下注射10g/L瓊脂0. lmL制備足腫急性炎癥模型，用大 鼠足容量測量儀測其右后足正常容積。致炎后l、5、8h分別測量各鼠右后足容積，并計算腫 脹度。
[0044] 腫脹度=右后足容積一左后足容積
[0045] 試驗結果
[0046] 1、組合物對小鼠耳部炎癥的影響
[0047] 致炎后，各組小鼠右耳立刻出現高度紅腫現象。阿司匹林組和組合物組對二甲苯 所致的小鼠耳腫脹均有顯著抑制作用，而化合物III和化合物IV則對二甲苯所致的小鼠耳 腫脹沒有顯著抑制作用，結果見表1。
[0048] 表1組合物對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響
[0050] 與模型組比較*Ρ〈0· 01
[0051 ] 2、組合物對大鼠瓊脂性足腫脹的影響
[0052] 注射瓊脂后，各組大鼠足爪均有一定程度的腫脹現象。在肉眼觀察下，模型組腫脹 發紅最明顯，阿司匹林組稍有腫脹無明顯發紅現象，組合物組有腫脹無明顯發紅現象。組合 物對大鼠足腫有顯著抑制作用，而化合物III和化合物IV則對大鼠足腫無顯著抑制作用， 見表2。
[0053] 表2組合物對大鼠瓊脂性足趾腫脹度的影響
[0055] 與模型組比較*Ρ〈0· 05
[0056] 結論：組合物對二甲苯所致的小鼠耳腫脹有明顯抑制作用；組合物對大鼠瓊脂性 足腫脹有明顯抑制作用。而化合物III和化合物IV則對二甲苯所致的小鼠耳腫脹無明顯 抑制作用；化合物III和化合物IV則對大鼠瓊脂性足腫脹無明顯抑制作用。組合物可以用 于制備抗炎藥物，化合物III和化合物IV不能用于制備抗炎藥物。
[0057] 實施例6本發明所涉及組合物片劑的制備
[0058] 取2克組合物，加入制備片劑的常規輔料18克，混勻，常規壓片機制成100片。
[0059] 實施例7本發明所涉及組合物膠囊的制備
[0060] 取2克組合物，加入制備膠囊劑的常規輔料如淀粉18克，混勻，裝膠囊制成100 粒。
【主權項】
1. 一種組合物，其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物 III和化合物IV的質量百分數分別為15%和85%，2. 如權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為：將化合物III的粉末和化合物 IV的粉末按照質量百分數分別為15%和85%充分混合。3. 如權利要求1所述的組合物在抗炎癥藥物中的應用。4. 如權利要求3所述的組合物在抗炎癥藥物中的應用，其特征為：所述炎癥為無菌性 炎癥。5. 如權利要求4所述的組合物在抗炎癥藥物中的應用，其特征為：所述無菌性炎癥為 化學品刺激引起的。6. 如權利要求5所述的組合物在抗炎癥藥物中的應用，其特征為：所述化學品為二甲 苯D7.如權利要求5所述的組合物在抗炎癥藥物中的應用，其特征為：所述化學品為瓊脂。
【專利摘要】本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其在制備抗炎藥物上的用途。本發明公開了一種組合物及其制備方法。藥理學實驗表明，本發明的組合物具有抗炎的作用，具有開發抗炎藥物的價值。
【IPC分類】A61K31/40, A61P29/00, A61K31/44
【公開號】CN105287549
【申請號】CN201510742590
【發明人】王卓婷
【申請人】南京賦海澳賽醫藥科技有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月4日