苦參素及其衍生物作為制備治療扁平苔蘚藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域,涉及一種苦參素及其衍生物作為制備治療扁平苔蘚藥物中 的應用。所述藥物為苦參素(氧化苦參堿、苦參堿、異苦參堿)或其藥學上可接受形式或其衍 生物以及含有該藥物的藥盒。
【背景技術】
[0002] 扁平苔蘚(Lichen Planus,LP)是一種發生于皮膚、毛囊、粘膜和指(趾)甲的常見 的病因不明的慢性炎癥性疾病,皮損通常為紫紅色多角形瘙癢性扁平丘疹、有特征性組織 病理學變化。病因及發病機制至今尚無定論。有自身免疫、遺傳、感染、精神神經、藥物、慢 性病灶、代謝和內分泌等學說。(一)免疫學發病機制LP的發病主要是細胞介導的免疫反 應為主,激發和伴隨體液免疫反應。(二)遺傳因素特發性LP有遺傳易感性。(三)感染因 素多年來不斷有報道LP發病與細菌、螺旋體、念珠菌和幽門螺桿菌微生物感染有關,但至 今未被證實,亦有報道LP與病毒感染有關。已證實丙型肝炎病毒與LP相關,但他為何導 致臨床損害還不清楚。(四)精神神經因素 LP通常在精神緊張、焦慮及壓抑后發病或惡化。 (五)藥物因素本病可有藥物引起,特別是磺胺類、金或汞制劑、鏈霉素、青霉胺等。(六)與 某些疾病有關有文獻報道7%~25%的LP患者有異常肝酶升高,活檢12%證實有肝病。在LP 患者中,慢性活動性肝炎發病率為9. 5%~13. 5%。(七)酶的異常有報道LP患者的皮損內, 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、琥珀酸脫氫酶、細胞色素氧化酶等呼吸酶活性降低,酸性磷酸 酶減少,乳酸脫氫酶增多,鐵和葉酸缺乏。這些發現提示LP損害中新陳代謝有變化。
[0003] 治療皮膚扁平苔蘚的第一線藥物是中至高效的外用糖皮質激素。激素局部注射也 常用于更分散和更肥厚的皮損。系統應用激素也常用作第二線治療。口服維A酸也是一種 可考慮的方法,但由于其不良反應較重,故僅作為嚴重的皮膚扁平苔蘚的第二線藥物。光療 用于扁平苔蘚治療已有許多年,大多數用窄譜中波紫外線(NB-UVB)治療。PUVA治療皮膚扁 平苔蘚也有效,而PUVA和NB-UVB對本病的治療效果無明顯區別,考慮到不良反應的因素, NB-UVB似為更好的治療選擇,而局部用5-氨基酮戊酸光動力療法能有效地治療陰莖部扁 平苔蘚。紅斑鱗屑性損害可用氬離子激光照射疣狀增殖,肥厚性斑塊等損害可采用二氧化 碳激光治療,但可能復發。對小范圍的潰瘍性損害或有癌變者可行手術切除。許多其他治 療藥物包括灰黃霉素、甲硝唑、依法利珠、沙利度胺、柳氟磺吡啶、嗎替麥酚酯和硫唑嘌,一 般接受其為第三線的治療。
[0004] 苦參素具有具有直接抗炎作用、免疫調節作用、抑制細胞增殖,抗病毒殺菌作用、 抗缺氧、擴血管、降血脂、抗心律失常、鎮靜、解熱、降溫、改善血液流變學各項指標作用。針 對扁平苔蘚的病因病機,在中樞神經系統,氧化苦參堿具有鎮靜、鎮痛、解熱、降溫的作用, 可改善精神緊張、焦慮及壓抑后LP發病或惡化;消化系統,氧化苦參堿、苦參堿具有抗肝損 傷作用,有效保護肝細胞,可改善LP患者異常肝酶升高;氧化苦參堿的具有直接抗炎作用, 苦參堿是有激素樣作用而無激素副作用的強力抗炎藥;氧化苦參堿具有較強的免疫調節作 用,針對LP的免疫機制,可通過對宿主的抗體水平、免疫細胞的變化、細胞因子及其它炎性 調節因子的影響發揮其抗炎作用;氧化苦參堿具有直接的抗病毒殺菌活性,而且殺菌譜較 廣,針對LP感染引發因素,起到直接的抗病毒殺菌作用。有效防止LP的發生。
[0005] 本發明通過實驗,提供了對于扁平苔蘚具有毒副作用低的全新藥物,及其制備用 于治療扁平苔蘚中的應用。
[0006]
【發明內容】
[0007] 本項發明人通過實驗驚奇地發現,苦參素或其衍生物可提供特別有益的治療扁平 苔蘚作用,而沒有觀察到明顯的副作用。這種藥物還可聯合現有的治療技術如:激素、維A 酸類藥物、光療、激光治療、放射線治療、光化學療法及光動力治療及物理療法。
[0008] 本發明的目的是提供一種治療扁平苔蘚的藥物,所屬藥物給予藥學上可接受量 的,或者藥物有效劑量苦參素(氧化苦參堿、苦參堿、異苦參堿)或其衍生物,尤其是藥物可 接受形式或其藥用鹽。
[0009] 苦參素或其衍生物含量為5(T3000mg,進一步優選為10(T2000mg,更優選為 500~1500mg。
[0010] 給藥包括給予苦參素或其衍生物。本發明給出的苦參素或其衍生物藥物標量,是 關于化合物本身給出的,例如l〇〇mg鹽酸鹽形式的苦參素是指含有50mg苦參素的鹽酸鹽 量。
[0011] 本發明中,所述藥物可以通過將上述含量范圍的苦參素或其衍生物于適量藥學上 可接受形式與可接受的載體混合后,按照常規的藥物制劑的制備方法加以制備。
[0012] 苦參素或其衍生物是分別以其藥學上可接受的形式(包括藥學上可接受的鹽、酯 和溶劑化物)作為藥物活性劑給藥的。本發明的苦參素或其衍生物包括苦參素、氧化苦參 堿、苦參堿、異苦參堿或其可藥用鹽(包括鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽以及各 種氨基酸鹽)。
[0013] 可以將所述藥物按所述質量配比并加入相應輔料,制成適合口服給藥、注射給藥、 經皮給藥、經粘膜吸收給藥或其他劑型的制劑形式。所述藥物可以制備成大或小容量的注 射劑、凍干粉針、無菌粉分裝等制劑形式,也可以是片劑、膠囊、粉劑、滴丸、微丸、顆粒、錠 劑、栓劑、口服液或無菌胃腸外溶液或懸液制劑形式或其他劑型如乳劑、膏劑等。口服液體 制劑可以是乳劑、糖漿等形式,也可以作為干燥產品存在,使用前再用水或其他合適載體重 新構成。輔料包括(并不限于)生理上可接受的藥用賦形劑及藥用輔料。其中藥用輔料包括 氯化鈉、甘露醇、聚維酮K30、葡萄糖、乳糖中的一種或幾種及其組合。
[0014] 為了達到給藥的一致性,本發明優選為單劑形式。
[0015] 用于口服給藥的,可含有藥學上常規的賦形劑如粘合劑,例如糖漿、阿拉伯膠、明 膠、山梨醇、黃芪膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、糊精、聚乙二醇等;填充劑,例如乳糖、 糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇、甘氨酸等;壓片潤滑劑,例如硬脂酸鎂、聚乙二醇等;崩解 劑,例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素;藥學上可接受的濕潤劑,如 十二烷基硫酸鈉等;懸浮劑,例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖 維素、硬酯酸鋁凝膠或氫化食用酯等;乳化劑,例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯、阿拉伯膠 等;無水載體(可包括食用油),例如杏仁油、餾化椰子油、或油性酯;防腐劑,例如對羥基苯 甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等;矯味劑和甜味劑,如甜葉菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷 醇、桔子香精等;還可加著色劑等。制備方法采用本領域常規的制備方法。
[0016] 對于胃腸外給藥,特別是注射劑,可利用活性組分分別于無菌載體制備單位液體 劑型,并根據所用的濃度將其懸浮或溶解于載體中。在制備液體時,可以將活性成分溶解于 注射用水并過濾滅菌,之后灌注到容器中密封保存。有利的是,為了適合靜脈注射可以加入 注射劑常用的輔助劑諸如防腐劑、緩沖劑、酸堿度調節劑、滲透調節劑、增溶劑、穩定劑、抗 氧劑等。
[0017] 另外還可按照常規方法將藥物中的單味活性制劑或藥物組合制成緩控釋制劑,如 緩釋微丸或控釋微丸。
[0018] 所述藥物優選以與相關日劑量適宜的量制成單位劑量。可以每天給藥1飛次,但 最優選每天給藥1次(注射給藥)或3次(口服給藥及外用