丙酰胺類化合物的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體而言，涉及一類丙酰胺類化合物作為PPARy蛋白 的激動劑在制備治療與PPARy蛋白轉錄激活相關的疾病的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 過氧物酶體增殖子激活受體（PPAR)屬核激素受體超家族成員，是調節脂肪細胞 分化和能量代謝的關鍵性轉錄因子。PPARy是人類PPARs三種異構形式中的一種。PPARy 主要包括兩個功能區域，即和DNA特異性結合的DNA結合區（DBD)和依賴于配體結合的轉 錄激活區（LBD);更為細致的可以分為6個功能結構域，構成了六作、(：、04作四個區，其中 A/B區為不依賴配體的轉錄激活區；C區為DNA結合區；D區為輔助因子結合區；E/F結構 區包含兩個重要區域，一個是E區即配體結合區或，在二聚體形成及核定位中起重要作用， 另一個是F區即依賴配體的轉錄激活區或，在PPARy輔助因子的利用中起關鍵作用。在 1999年由洛桑大學動物生物研究所發表的（Endocrine Reviews 20(5) :649 - 688,過氧化 物酶體增殖激活受體一一代謝的核控制）中指出：通常情況下，如附圖1所示：在細胞內 PPARy 與共抑制物 NCoR(Nuclear Receptor CoRepressor)或 SMRT(Silencing Mediator of Retinoid and Thyroid Receptors)結合，其活性被抑制而不能起作用。在起作用時， PPARy首先與另一核受體9-順式-視黃酸受體（RXR) [NR2B]形成異源二聚體，然后PPARy 的配體與此復合物結合使得共抑制物脫離，之后與共激活物CBP(CREB Binding Protein) 或 SRC - 1 (Steroid Receptor Coactivator 1)結合，接著再與 DNA 上的 PPAR 反應元件 (PPRE, PPAR Responsive Element)結合，啟動下游基因轉錄。
[0003] 目前PPARy已經作為一個重要的藥物篩選靶標用于治療糖尿病、肥胖癥、炎癥、 血脂紊亂、高血壓和癌癥等（M.J.Reginato，S.T. Bailey, S.L. Krakow, et al.J Biol Chem 1998, 273:32679-32684.)。PPARγ蛋白的激活對于II型糖尿病、肥胖癥、高血脂癥、炎癥、 壞脂血、高血壓和癌癥等疾病有治療作用（馬晶晶，章濤.PPARy功能與疾病關系研究進展 [J].中國藥理學通報.2012, 05.)。據國際糖尿病聯盟（IDF)統計，20世紀90年代全球糖 尿病患者約為1億人。然而，到2007年，該數字已經迅速增長到2. 146億人，預計到2025 年，全球將有3. 18億人受到糖尿病的困擾。因此以PPARy蛋白為靶點開發新型的治療II 型糖尿病等代謝類疾病的藥物將具有很好的市場前景。
[0004] PPAR γ存在多種配體和激動劑，可分為天然型配體和合成型配體兩大類。目前 識別的PPARy天然配體大都來自于花生四烯酸的衍生物，包括白細胞三烯和前列腺素 (Prostaglandins，PGs)。在眾多PPARy合成型配體激動劑中，新型抗糖尿病藥噻唑燒二酮 類（thiazolidinediones，TZDs)與PPARy具有很高的親和力，該類藥物包括匹格列酮、環 格列酮、曲格列酮、羅格列酮等。
[0005] 噻唑烷二酮類是20世紀90年代上市的新型抗糖尿病藥物，其中曲格列酮因嚴 重肝毒性已經退出市場。TZDs的不良反應有增加體重，水腫和水潴留，誘發和加重心功 能不全及肺水腫（王振基，申竹芳.噻唑烷二酮類不良反應研究進展[J].中國新藥雜 志.2005, 14.)，長期服用對患者的健康有很大的影響。因此，亟需開發出新型低副作用的 PPARy蛋白激動劑用于治療II型糖尿病等各種與PPARy蛋白轉錄激活相關的疾病。
【發明內容】
[0006] 為了解決現有技術中存在的問題，本發明提供了一類具有結構通式（1)的丙酰胺 類化合物。本發明提供了具有結構通式（1)的丙酰胺類化合物作為PPARy蛋白激動劑在 制備治療與PPARy蛋白轉錄激活相關的疾病的藥物中的應用，結構通式（1)如下所示：
[0008] 其中，R1選自氫、乙酰基、甲基、乙基、苯基、芐基、苯乙基、苯甲酰基；R2選自氫、 烷基、芐基、苯乙基、4-羥基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-乙氧基苯乙基、3, 4-甲氧基 苯乙基、4-乙酯基苯乙基、呋喃-2-甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基或2-(噻吩-2)-乙基；R3選 自氫、烷基、芐基、苯乙基、4-羥基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-乙氧基苯乙基、3, 4-甲 氧基苯乙基、4-乙酯基苯乙基、呋喃-2-甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基或2-(噻吩-2)-乙基。
[0009] 上述結構通式（1)的丙烯酰胺類化合物選自以下化合物：
[0010]
[0012] 在上述應用中，治療與PPARy蛋白轉錄激活相關的疾病的藥物包含具有結構通 式（1)的丙酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或具有結構通式（1)的丙酰胺類化 合物的組合。
[0013] 在上述應用中，所述丙酰胺類化合物對PPARy蛋白有轉錄激活作用，可以作為 PPARy蛋白的激動劑。
[0014] 在上述應用中，治療與PPARy蛋白轉錄激活相關的疾病的藥物可以制備成片劑、 膠囊、乳液、注射液或其他藥學上可接受的制劑。
[0015] 在上述應用中，治療與PPARy蛋白轉錄激活相關的疾病的藥物包含上述列舉的 具體丙酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或上述列舉的具體丙酰胺類化合物的組 合。
[0016] 在上述應用中，治療與PPARy蛋白轉錄激活相關的疾病的藥物可以制備成片劑、 膠囊、乳液、注射液或其他藥學上可接受的制劑。
[0017] 在上述應用中，其中，上述與PPARy蛋白轉錄激活相關的疾病為II型糖尿病、肥 胖癥、尚血脂癥、炎癥、血脂素亂、尚血壓和癌癥中的一種或多種。
【附圖說明】
[0018] 圖1示出了人類PPARy作用機制流程圖。
[0019] 圖2示出了 pBIND載體圖譜。
[0020] 圖3示出了 pG5載體圖譜。
[0021] 圖4示出了基于哺乳動物細胞單雜交技術的高通量藥物篩選模型技術流程。
[0022] 圖5示出了 MTT篩選匹格列酮無損傷最大濃度結果。
[0023] 圖6示出了篩選匹格列酮激活報告基因表達效率最高時藥物濃度。
[0024] 圖7示出了 PPARy-LBD蛋白質譜結果。
[0025] 圖8A示出了 PPARy -LBD與化合物1401的質譜圖。
[0026] 圖8B示出了 PPAR γ -LBD與化合物1402的質譜圖。
[0027] 圖8C示出了 PPARy -LBD與化合物1404的質譜圖。
[0028] 圖8D示出了 PPARy-LBD與化合物1413的質譜圖。
[0029] 圖8E示出了 PPARy -LBD與化合物1609的質譜圖。
[0030] 圖8F示出了 PPARy -LBD與化合物1635的質譜圖。
[0031] 圖8G示出了 PPARy-LBD與化合物1636的質譜圖。
[0032] 圖8H示出了 PPARy -LBD與化合物1640的質譜圖。
[0033] 圖81示出了 PPARy-LBD與化合物1701的質譜圖。
【具體實施方式】
[0034] 下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。本發明使用的各種術語和短語 具有本領域技術人員公知的一般含義。
[0035] 本發明使用的試驗材料及其來源包括：
[0036] 293T細胞由清華大學饒子和實驗室提供；
[0037] !fepG2細胞購自北京金紫晶生物醫藥技術有限公司；
[0038] 匹格列酮（piogitazone) (ACT0S)為 sigma 公司產品；
[0039] 質粒大量提取試劑盒PureLink? HiPure Plasmid Filter Purification Kits，高 糖DMEM培養基，哺乳動物細胞轉染試劑Lipofectamine? 2000Reagent及胎牛血清（Gibco)