一種組合物及其在抗缺氧藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 氧是人類及許多生物賴以生存的重要條件。低氧（Hypoxia)是指機體生命活動所 需的氧不能得到充足的供給。氧和低氧是生命活動最重要的關(guān)鍵因素，是生命科學(xué)基本理 論的重要課題。低氧的形成可分為三類：第一類是外界環(huán)境氧含量降低，使正常生理活動過 程不能攝取足夠氧，如高原和航空缺氧；第二類是指因疾病等導(dǎo)致外界正常氧量不能充分 到達機體內(nèi)，造成心、腦和呼吸系統(tǒng)等的缺氧；第三類是機體活動所需氧消耗量，超過了生 理動員能力，造成相對氧供給不足，常見于劇烈運動和超限量勞動。長期低氧是危害人體健 康的重要隱患，嚴(yán)重者可危及生命。因此，低氧造成心、腦和呼吸系統(tǒng)等損傷已成為21世紀(jì) 醫(yī)學(xué)界急待解決的主要問題之一。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Ayumi Ohsaki et al.，2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾， 獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合 物并對該組合物的抗缺氧活性進行了評價，其具有抗缺氧活性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為20%和80%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗缺氧作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1化合物Salviskinone A的制備
[0011] 化合物Salviskinone A(I)的制備方法參照Ayumi Ohsaki等人發(fā)表的文獻 (Ayumi Ohsaki et al. , 2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0012]
[0013] 實施例2 Salviskinone A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I (312mg，1. OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮 =100:1.5, v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（327mg， 78% ) 〇
[0015] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.63(8，1!1)，6.37(8，1!1)，5.81(8，1!1)，4.51(8,2!1)，3· 84 (s, 1H), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s, 1H), 2. 04 (s, 1H) ,1-91 (s, 1H), 1. 65 (s, 1H), 1. 39 (s, 3H), 1. 08 (s, 6H), 0. 99 (s, 6H).
[0016] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 07 (s)，183. 70 (s)，154. 38 (s)，147. 57 (s)，140. 2 1 (s), 136. 40 (s), 134. 71 (s), 131. 25 (s), 128. 40 (s), 118. 83 (s), 72. 12 (s), 45. 49 (s), 37. 5 4 (s), 33. 58 (s), 31. 78 (s), 26. 17 (s), 25. 12 (s), 24. 66 (s), 23. 51 (s), 23. 17 (s), 22. 65 (s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H28Br03:4 1 9. 12 2 2 ；found 419. 1220.
[0018]
[0019] 實施例3 Salviskinone A的0-(二羥乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 將化合物II (209mg，0. 5mmol)溶于30mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（252mg，1.5mmol)和二乙醇胺（1051mg，10mmol)，混合物加熱回 流9h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機相。依 次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得 到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0. 5, v/v)，收 集黃色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的淡黃色固體（159. 5mg，72% )。
[0021] NMR (500MHz, DMS0-d6) δ 6. 52 (s, 1Η),6. 40(s, 1Η),5. 71(s, 1Η), 4. 15(s, 2H),3. 70 (s, 1H), 3. 37 (s, 4H), 3. 00 (s, 2H), 2. 50 (s, 4H), 2. 07 (s, 1H), 1. 96 (s, 1H), 1. 83 (s, 1H), 1. 57 (d, J = 1. 4Hz, 3H), 1. 30 (s, 3H), 0. 99 (s, 6H), 0. 90 (s, 6H).
[0022] 13C NMR(125MHz, DMS0-d6) δ 188. 01 (s)，183. 52 (s)，154. 08 (s)，147. 15 (s)，140. 1 l(s), 136. 23 (s), 134. 42 (s), 130. 84 (s), 128. 31 (s), 118. 62 (s), 68. 93 (s), 58. 73 (s), 56. 6 1 (s), 53. 94 (s), 45. 20 (s), 37. 13 (s), 33. 49 (s), 25. 96 (s), 24. 84 (s), 24. 26 (s), 23. 43 (s), 22. 97(s), 22. 33 (s).
[0023] HRMS (ESI) :m/z[M+H]+calcd for C26H3SN05:444. 2 7 50 ;fou